LJEPOTA NE POZNAJE GODINE: BIOLOŠKA DOB, STANIČNO POMLAĐIVANJE I SUVREMENI PRISTUP USPORAVANJU STARENJA

Kronološka i biološka dob: ista godina, različita stanica

Kronološka dob i biološka dob dva su pojma koja se u svakodnevnom govoru previše izjednačavaju, a zapravo opisuju sasvim različite stvarnosti. Kronološka dob mjeri proteklo vrijeme, i tu usporedba prestaje. Biološka dob mjeri nešto mnogo konkretnije: funkcionalno stanje stanica, tkiva i organa u danom trenutku. Dvije osobe iste kronološke dobi mogu imati biološku dob koja se razlikuje i za više od desetljeća, ovisno o genetskim čimbenicima, načinu života, razini kroničnog stresa, kvaliteti sna i nizu drugih varijabli koje danas sve bolje razumijemo.

Upravo ta fleksibilnost biološke dobi čini je terapijski relevantnom. Za razliku od kronološke, biološka dob nije fiksna – može se usporavati, a u određenim uvjetima i djelomično korigirati. To je polazišna točka suvremenog, na dokazima utemeljenog pristupa pomlađivanju: ne maskiranje vidljivih znakova starenja, nego intervencija na razini procesa koji ih uzrokuju.

Hallmarks of aging: dvanaest mehanizama koji određuju biološku dob

Koncept hallmarks of aging, koji je 2023. godine doživio značajno proširenje (1), opisuje dvanaest međusobno isprepletenih staničnih i molekularnih mehanizama odgovornih za progresivni gubitak funkcionalne homeostaze organizma. Radi se o genomskoj nestabilnosti, progresivnom skraćivanju telomera, epigenetskim promjenama, gubitku proteostaze, deregulaciji metaboličkih signalnih puteva, mitohondrijskoj disfunkciji, staničnoj senescenciji,

iscrpljenju matičnih stanica i promijenjenoj međustaničnoj komunikaciji. Revidirana verzija dodatno je uvrstila kroničnu niskorazinsku upalu (inflammaging), poremećaj autofagije i disbiozu crijevnog mikrobioma.

Ono što ove mehanizme čini osobito terapijski izazovnim jest njihova sinergija. Oksidativni stres oštećuje mitohondrije; disfunkcionalni mitohondriji generiraju povećane količine reaktivnih kisikovih vrsta (ROS); ROS ubrzavaju staničnu senescenciju; senescentne stanice putem sekretornog fenotipa senescencije (SASP, senescence-associated secretory phenotype) izlučuju proinflamatorne citokine, metaloproteinaze i kemokine koji razaraju ekstracelularni matriks okolnih tkiva. Nastaje začarani krug koji se ne može prekinuti jednom, izoliranom mjerom. Vidljive promjene na koži, gubitak elastičnosti, produbljivanje bora, neravnomjerna tekstura, klinički su izraz upravo ovog unutarnjeg kaosa.

Epigenetski sat, razvijen na temelju obrazaca DNA metilacije (2,3), danas je jedan od najpouzdanijih biomarkera biološke dobi. Integrira učinke svih navedenih mehanizama u jednu mjerljivu veličinu i omogućuje procjenu u kojoj mjeri biološka dob odudara od kronološke. Kronična izloženost UV-zračenju, pušenje, procesirana prehrana i neprerađeni stres ubrzavaju epigenetske promjene i „stare“ organizam brže nego što to pokazuje matica rođenih. Obrnuto – ciljane intervencije na staničnoj razini dokazano usporavaju taj proces.

Ciljano usporavanje staničnog starenja: bioaktivne molekule i mehanizmi djelovanja

Ako biološko starenje počiva na dvanaest međuovisnih mehanizama, racionalan terapijski pristup mora istovremeno djelovati na više od jednog. Formulacije koje kombiniraju bioaktivne molekule s dokazanim senolitičkim, antioksidativnim i epigenetski aktivnim učincima osmišljene su upravo s tom logikom: djelovati na uzroke ubrzanog staničnog starenja, a ne samo na njegove vidljive posljedice.

Jedna od formulacija koja slijedi tu logiku jest Bivits Activa Rejuvenage, kombinacija bioaktivnih molekula čiji su sastojci odabrani upravo prema mehanizmima hallmarks of aging. Kvercetin danas zauzima istaknuto mjesto u istraživanjima senolitičkih spojeva. Mehanizam mu je selektivan, prepoznaje stanice koje su ušle u stanje senescencije – prestale se dijeliti, ali nastavljaju aktivno lučiti proinflamatorne signale koji narušavaju mikrookoliš okolnih, zdravih stanica. Uklanjanjem tog staničnog tereta kvercetin izravno reducira inflammaging i obnavlja povoljne uvjete za tkivnu regeneraciju.

Koenzim Q10 esencijalni je kofaktor mitohondrijskog lanca transporta elektrona i jedan od ključnih regulatora stanične energije. Njegova koncentracija u tkivima s godinama prirodno pada, što ima dvostruku posljedicu: smanjena produkcija ATP-a ograničava kapacitet stanica za obnovu i popravak, dok istovremeno raste produkcija ROS-a koji perpetuiraju oksidativna oštećenja. Suplementacija koenzimom Q10 obnavlja mitohondrijsku učinkovitost i jača staničnu otpornost na oksidativni stres.

5-MTHF, bioaktivni oblik folata poznat kao 5-metiltetrahidrofolat, neophodan je kofaktor u procesima popravka DNA i stanične regeneracije. Klinički je važno napomenuti da znatan udio populacije nosi polimorfizam gena MTHFR koji onemogućuje učinkovitu konverziju standardnog folata u biološki aktivni oblik, zbog čega je suplementacija bioaktivnim 5-MTHF-om terapijski superiornija od uobičajenog folata.

SAMe, S-adenozil metionin, djeluje kao univerzalni donor metilnih skupina i jedan od ključnih regulatora epigenetskih procesa u stanici. Budući da epigenetske promjene čine jedan od dvanaest hallmarks of aging, SAMe ima neposredno mjesto u strategijama usporavanja biološkog starenja: djeluje na razini genske ekspresije, modulirajući aktivnost gena koji sudjeluju u staničnoj homeostazi i regeneraciji.

GABA, inhibitorni neurotransmiter koji u kontekstu oralne suplementacije djeluje kao neuromodulator, adresira često zanemarenu dimenziju starenja, a to je veza između kroničnog stresa, povišene razine kortizola i ubrzanog oksidativnog oštećenja tkiva. Kortizol suprimira autofagiju, pojačava produkciju ROS-a i narušava arhitekturu sna koji je neophodan za noćnu staničnu obnovu. Modulacijom kortizolom induciranog oksidativnog stresa i podrškom dubokom, restorativnom snu, GABA zatvara jedan od ključnih krugova ubrzanog biološkog starenja.

Sinergijskim djelovanjem na staničnu senescenciju, oksidativni stres, mitohondrijsku funkciju, epigenetske procese i neuroendokrinu os stresa, ovakav kombinirani pristup cilja na usporavanje biološkog starenja na razini na kojoj ono zapravo nastaje – unutar stanice i njezinih regulatornih mehanizama.

Gubitak kolagena kao klinički marker staničnog starenja

Gubitak kolagena jedan je od najranijih i klinički najvidljivijih znakova da stanice, konkretno fibroblasti, počinju popuštati pred teretom staničnog starenja. Već od 25. godine sinteza kolagena smanjuje se za otprilike 1% godišnje, potaknuta rastućim oksidativnim stresom i prvim valovima stanične senescencije koji mijenjaju sekretorni profil fibroblasta. Do menopauze žene prosječno izgube i do 30% ukupne količine ovog strukturnog proteina. Posljedice su dobro poznate: koža gubi elastičnost i sposobnost vezanja vlage, bore se produbljuju, a regenerativni kapacitet dermisa slabi.

Terapijski odgovor na ovaj deficit nudi hidrolizirani morski kolagen u tripeptidnom obliku, kakav je primijenjeni u formulaciji Bivits Activa Collagen tripeptid. Nativni kolagen zbog visoke molekularne mase nije bioraspoloživ u punom smislu te ne prolazi intaktno kroz crijevnu sluznicu. Enzimatskom hidrolizom dobivaju se bioaktivni tripeptidi niske molekularne mase koji postižu trostruko bolju apsorpciju od nativnog kolagena, dospijevaju u dermis već 30 do 60 minuta nakon ingestije te tamo djeluju kao signalne molekule: stimuliraju fibroblaste na sintezu kolagena tipa I i III, potiču produkciju hijaluronske kiseline i inhibiraju aktivnost matriks-metaloproteinaza. Takav mehanizam, klinički potvrđen u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim studijama, rezultira poboljšanjem hidratacije kože za 23%, elastičnosti za 14% i smanjenjem dubine bora za 17% (4-6).

Zaključak

Ljepota zaista ne poznaje godine – ali poznaje stanice. Stanično starenje nije linearan ni jednoznačan proces. Ono se odvija istovremeno na više razina: kroz akumulaciju oštećenja DNA, slabljenje mitohondrijske funkcije, porast staničnog tereta senescencije i kroničnu niskorazinsku upalu. Upravo ta višedimenzionalnost čini ga terapijski zahtjevnim. Vidljive promjene na koži samo su jedan od kliničkih izraza ove dublje biološke dinamike, a ne njezin uzrok.

Razumijevanje razlike između kronološke i biološke dobi, i mehanizama koji tu razliku stvaraju, nudi konceptualni okvir za smisleniju prevenciju i terapiju. Biološka dob nije fiksna,

ovisi o staničnim procesima koji se mogu modulirati. Intervencije usmjerene na staničnu senescenciju, oksidativni stres, epigenetsku regulaciju i mitohondrijsku funkciju pokazuju sve veći potencijal u usporavanju biološkog starenja, a istraživanja na tom području bilježe ubrzan napredak. Ljepota, u konačnici, nije pitanje godina – nego biologije koja stoji iza njih.

Nika Franceschi, dr. med., spec. dermatovenerologije

Klinika za kožne i spolne bolesti, KBC Sestre Milosrdnice, Zagreb

Literatura

1. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-278.

2. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14(10):R115.

3. Bormann F, Rodriguez-Paredes M, Hagemann S, Manchanda H, Kristof B, Gutekunst J, et al. Reduced DNA methylation patterning and transcriptional connectivity define human skin aging. Aging Cell. 2016;15(3):563-571.

4. Duteil L, Roussel M, Leal M, Fabre I, Galliano MF. Effect of low dose type 1 fish collagen peptides combined or not with silicon on skin aging signs in mature women. J Obes Chronic Dis. 2018;6(4):555692.

5. Duteil L, Queille-Roussel C, Maubert Y, Esdaile J, Bruno-Bonnet C, Lacour JP. Specific natural bioactive type 1 collagen peptides oral intake reverse skin aging signs in mature women. J Aging Res Clin Practice. 2016;5(2):84-92.

6. Centre of Clinical Pharmacology Applied to Dermatology (CPCAD). Clinical study report on the effect of hydrolysed fish collagen peptides on skin aging parameters. L’Archet 2 Hospital, Nice, France. Data on file; available upon request.