Meni
Search
0 Lista želja
0 items 0.00 €
Meni
0 items 0.00 €

Blog

Home » Što kažu stručnjaci »

Naziv: askorbinska kiselina, acidum ascorbicum, engleski: ascorbic acid, francuski: acide ascorbique, njemački: Askorbinsäure

Podrijetlo naziva: onaj koji liječi skorbut

Vitamin C

KRATAK SADRŽAJ:

Povijest otkrića vitamina C 

Biološka funkcija vitamina C
Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje

Koliko nam treba vitamina C i koji faktori utječu na njega? 

Hrana bogata vitaminom C
Kliničko korištenje
Oblici vitamina C
Reference

Vitamin C ili askorbinska kiselina nije samo antioksidans. On sudjeluje u procesima poput stvaranja vlakna kolagena i nastanka adrenalina i noradrenalina potrebnih za funkciju živčanog sustava. Vitamin C sudjeluje i u kontroli gena. Ima ga najviše u svježem voću i povrću i potrebno nam je 75-120 miligrama dnevno. Termička obrada hrane smanjuje njegov sadržaj, ali ga kuhanje na pari najbolje očuva. Kome je potreban vitamin C kao suplement? To su aktivni i pasivni pušači, koji ga u prosjeku trebaju 35 miligrama više, te ljudi koji konzumiraju malo sirovog voća i povrća. Osobe s upalnim bolestima crijeva te onkološki pacijenti s nekim tumorima probavnog sustava također mogu imati rizik od njegova manjka. Možete koristiti do dva grama dnevno. Drugi lijekovi mogu se koristiti s vitaminom C, a nuspojave su rijetke. Vitamin C može smanjiti rizik od prehlade kod ljudi koji se bave intenzivnom tjelesnom aktivnošću, te ima nekoliko potencijalnih ciljanih primjena kod drugih bolesti. Vitamin C u suplementima ne smanjuje rizik od zloćudnih tumora i krvožilnih bolesti, za razliku od hrane, voća i povrća, koja je njime bogata. Takva hrana obiluje i drugim nutrijentima, a ne samo vitaminom C. Rizik od nastanka kamenaca u mokraćnom sustavu zbog njegovog dugotrajnog korištenja vjerojatno je malen, pogotovo u žena. Ne postoje veće razlike u djelotvornosti raznih oblika vitamina C na tržištu.

Povijest otkrića vitamina C

Teški manjak vitamina C naziva se skorbut i bio je poznat ne samo među mornarima, već je bio velik problem u širokoj populaciji u doba gladi. Liječenje skorbuta opisao je James Lind u XVIII. stoljeću, no on nije bio prvi koji je koristio naranče i limune za liječenje skorbuta. Otkriće vitamina C dogodilo se tek u XX. stoljeću. Albert Szent-Györgyi prvi je izolirao vitamin C i opisao njegovu antioksidativnu (reduktivnu) funkciju.

Priča o povijesti otkrića vitamina C često započinje škotskim liječnikom. James Lind je 1753. godine objavio legendarni rad Treatise on the Scurvy, u kojem je opisao, za ono doba, nevjerojatno domišljato randomizirano kliničko istraživanje liječenja mornara oboljelih od skorbuta, teškog nedostatka vitamina C.  Navodeći njegovo ime na prvom mjestu radimo i povijesnu nepravdu. James Lind bio je samo jedan u nizu ljudi koji su povezali korištenje voća i povrća u prevenciji i liječenju skorbuta. Prema povjesničaru Stephenu Bownu, više od dva milijuna mornara platilo je životom otkriće vitamina C [1]. Skorbut je bio profesionalna bolest mornara koji su se hranili konzerviranom i usoljenom hranom, s malo svježeg voća i povrća. Ferdinand Magellan izgubio je 1519. godine 208 od 230 mornara, koji su uglavnom umirali od skorbuta. Njihova žrtva nije bila uzaludna, jer je utvrđeno pravilo da rizik od skorbuta raste s dužinom puta. Kolumbo je na putu otkrića Sjeverne Amerike izgubio samo jednog mornara.

Put otkrića namirnica koje sprječavaju skorbut nisu započeli agrumi (citrusi) već – četinjače [2]. Mladi izbojci raznih četinjača, poput jele, smreke i bora, sadrže puno vitamina C. Kada je francuski istraživač Jacques Cartier 1536. godine stigao u Kanadu, njegovi mornari već su bolovali od skorbuta. Lokalni Indijanci mornare su izliječili čajem kore i iglica biljke „aneda“ ili „ameda“, biljke za koju pretpostavljamo da je Thuya occidentalis. Sjevernim narodima Europe i Amerike skorbut nije bio nepoznata bolest i empirijski načini liječenja postojali su i prije Jamesa Linda. Švedski kemičar, geolog i liječnik u službi švedskog kralja Urban Hjärne (1641.  ̶  1724.) stvorio je pivo u kojem su bile namočene (macerirane) mlade grančice bora. Švedski vojnici koji su morali redovito piti to pivo manje su pobolijevali od skorbuta u odnosu na prosječnu švedsku populaciju. Vjerojatno su i sjevernoamerički Indijanci koristili sličnu empirijsku metodu koja je spasila Cartierove mornare.

James Lind nije prvi povezao skorbut i agrume. Balduinus Ronsseus je 1564. godine zapisao da nizozemski mornari koriste španjolske naranče i limune u sprječavanju skorbuta. Sir Richard Hawkins s broda „Daintie“ 1593. godine nedvosmisleno je opisao kisele naranče i limune kao lijek, a 1614. godine nizozemski mornari su zbog skorbuta pristali u lukama sadašnjeg Sierra Leonea kako bi kupili 28 000 komada limuna [3]. Ogromna nizozemska tvrtka Vereenigde Oostindische Compagnie (Nizozemska istočnoindijska kompanija) stvorila je južnoafričku koloniju, gdje je za potrebe putovanja zasadila tisuće stabala limuna i naranči od 1652. godine. Na brodovima se uzgajalo svježe povrće, a najpopularniji su bili hren, sjetvena grbica (Lepidium sativum) i rod Cochlearia (žličnjak), koji je dobio engleski naziv po skorbutu (scurvy-grass) [4]. Osim radi obogaćivanja monotone prehrane, glavni motiv za uzgoj povrća na  brodovima bio je skorbut. Rod Cochlearia nije bio jedini koji je dobio naziv „antiskorbutni“. Slavni kapetan Cook na današnjim Kerguelenovim otocima našao je biljku koja podsjeća na kupus, a njegov liječnik William Anderson pretpostavio je njegovu potencijalnu vrijednost u liječenju skorbuta. U XIX. stoljeću Sir Joseph Hooker dao je ime tom kupusu: Pringlea antiscorbutica R.Br. ex Hook.f. U knjizi The Surgion’s Mate dr. John Woodall 1615. godine detaljno opisuje skorbut i bori se protiv „liječenja“ skorbuta purgativima (laksativima) i puštanjem krvi. Vrlo nedvosmisleno predlaže redovnu opskrbu u svakom pristaništu limunom, narančama, limetom i tamarindom [5]. Smatrao je kako bilo koje kiselo voće djeluje protiv skorbuta i nije bio usamljen u tom razmišljanju. Godine 1626. na jednom je brodu zavladao masovan skorbut nakon što je posada umjesto limuna ukrcala tamarind, zbog različitog udjela vitamina C između limuna i tamarinda.

U XVII. stoljeću medicinski krugovi poznavali su ne samo skorbut mornara, već su masovno susretali skorbut i među stanovnicima na kopnu. Postojalo je vjerovanje kako se ta dva skorbuta razlikuju, sve dok Johann Friedrich Bachstrom u knjizi Observationes circa Scorbutum (1734.) nije jasno opisao identičnu kliničku sliku kopnenog i mornarskog skorbuta. Cijela ova povijest upućuje na neprestano dokazivanje povezanosti svježeg voća i povrća i skorbuta. Put nije bio lagan i engleska mornarica dijelila je sumpornu kiselinu kao lijek, na tragu razmišljanja kako bilo koja kiselina liječi skorbut [6].

Vrijednost rada Jamesa Linda očituje se u dizajnu malene kliničke studije. Lind je pokušao odgovoriti na ključna pitanja: liječi li skorbut bilo koja ili određena kiselina, te koja je važnost povrća? Mornare oboljele od skorbuta podijelio je u šest grupa, sa sljedećim intervencijama (potencijalnim načinima liječenja):

  1. 1,2 litre jabukovače (hard apple cider, alkoholno piće spravljeno od jabuka)
  2. 25 kapi sumporne kiseline razrijeđene u vodi, tri puta dnevno
  3. 18 ml octa tri puta dnevno
  4. 3 decilitra morske vode
  5. 2 naranče i limun kroz šest dana
  6. 4 mililitra medicinske paste spravljene od goruščice, češnjaka, korijena hrena, Peru balzama i smole mire u ječmenom soku zakiseljenom tamarindom i s dodatkom kalij hidrogen-tartarata (sol vinske kiseline)

Pun i brz oporavak imala je grupa koja je dobila u prehrani naranče i limun, što je bilo vrlo ugodno iznenađenje, s obzirom na relativno kratko vrijeme liječenja od šest dana. Naime, na brodu nije bilo više limuna i naranči. Lind očito nije bio prvi koji je koristio naranču i limun u liječenju skorbuta te nije postavio hipotezu vitamina. On nije otkrio vitamin C, jer to nije bilo u dosegu tadašnjeg znanja kemije, već je samo dokazao kako nije svaka kiselina jednako djelotvorna u liječenju skorbuta i potvrdio već ustaljenu praksu korištenja agruma. Premda nije eksplicitno opisano, dvojica mornara koji su pili morsku vodu vjerojatno su bili kontrolna skupina, nešto poput onih koji dobivaju placebo. Lind je snažno zagovarao uzgoj svježeg povrća, poput sjetvene grbice, precizno opisujući način klijanja iz sjemenki, a sve po uzoru na već ustaljenu nizozemsku praksu. Praktična primjena agruma nije bila jednostavna, jer su se lako kvarili na brodovima. U to doba hladnjaci još nisu niti postojali. Lind je vizionarski pretpostavio kako je potrebno koncentrirati limunov sok, no vrenje (ukuhavanje) bila je jedina opcija, a to je znatno smanjivalo sadržaj vitamina C.

Lindova studija bila je vrlo daleko od razumijevanja pojma vitamina. Ljekovit učinak naranči i limuna u skorbutu objasnio je sposobnošću tog voća da stvara emulziju i pomaže u izlučivanju toksina kroz kožu, a sâm skorbut objasnio je začepljivanjem pora kože i nakupljanjem toksina. Tvrdio je da hladno i vlažno vrijeme koje susreću mornari začepljuje pore te kako skorbut nije poznat u krajevima sa suhim vremenom. Lindovo otkriće potaknulo je čelnike britanske mornarice da osiguraju redovitu isporuku limunovog soka sa Sicilije, što je zahtijevalo velik logistički napor. Povjesničari smatraju da je to bio jedan od razloga pobjede britanske flote u ratu s Francuskom, čiji su mornari bili više pogođeni skorbutom.

Kada je došlo do prave promjene u percepciji skorbuta? Za vrijeme škotske epidemije skorbuta 1847. godine Sir Robert Christison prvi je jasno definirao skorbut kao bolest manjka neke kemijske tvari, no pogrešno ju je tražio u mlijeku [7]. Sredinom XIX. stoljeća krumpiri su postali važan dio prehrane u Ujedinjenom Kraljevstvu i relativno važan izvor vitamina C u prehrani. Bolest krumpira 1845. godine izazvala je krumpirovu glad ne samo u Irskoj, već i porast skorbuta u Škotskoj i Engleskoj. Koja se to tvar skrivala u limunu i krumpiru? Justus von Liebig smatrao je da se radi o dušikovom spoju poput proteina, što se pokazalo potpunim promašajem. Izolacija limunske kiseline iz limuna još davne 1784. godine bila je razočaranje – limunska kiselina nije liječila skorbut. U XIX. stoljeću još uvijek su se lomile teorije o skorbutu kao infektivnoj bolesti i intoksikaciji, a neko je vrijeme prevladavala teorija da do skorbuta dovodi manjak kalija.

Za pronalazak (izolaciju) vitamina C trebalo je dizajnirati model u životinjama, a mnoge životinjske vrste same stvaraju vitamin C i ne mogu oboljeti od skorbuta. Farmakologija XIX. stoljeća u tome je uspjela te je otkrivena životinja koja može oboljeti od skorbuta, a to je zamorac. Razvitkom kemije konačno su se stvorili preduvjeti za uspješnu izolaciju vitamina C pomoću zamorca. Charles Glen King izolirao je vitamin C iz limuna, a Albert Szent-Györgyi iz nadbubrežne žlijezde 1932. godine. Albert je bio nešto brži i nazvao je vitamin C „heksuronska kiselina“ zbog šest ugljikovih atoma u strukturi, a britanski znanstvenik Norman Haworth uspio je odrediti njegovu točnu strukturu [6, 8]. Nakon nekoliko milijuna mrtvih ljudi i raznih teorija uzroka skorbuta, razumljiva je odluka da se Nobelova nagrada dodijeli za otkriće vitamina C.

Biološka funkcija vitamina C, metode određivanja njegova manjka i skorbut 

Vitamin C je antioksidans i kofaktor nekoliko enzima koji sudjeluju u stvaranju hormona, kolagena, adrenalina i noradrenalina u živčanom sustavu te stvaranju karnitina, koji omogućuje stvaranje energije u stanicama. Vitamin C sudjeluje i u kontroli gena. Težak manjak vitamina C uzrokuje bolest skorbut, koja je smrtonosna ako se ne liječi. Manjak vitamina C može se odrediti laboratorijskim mjerenjem u plazmi ili bijelim krvnim stanicama.

Vitamin C je kofaktor nekoliko enzima u ljudskom tijelu [9-11]:

  • prolil-3 hidroksilaza, prolil-4 hidroksilaza i lizil hidroksilaza. Oni oksidiraju aminokiseline prolin i lizin, a taj je proces nužan u biosintezi raznih kolagena te C1q proteinu komplementa, proteinu koji je važan dio imunološkog sustava. Kao kofaktor ovi enzimi koriste i željezo. Simptomi skorbuta – krvarenje iz desni, kožne manifestacije i bolesti drugih vezivnih tkiva te smanjena imunološka obrana mogu se objasniti baš manjkom djelovanja ovih enzima.
  • 4-hidroksifenil piruvat dioksigenaza, koja sudjeluje u razgradnji aminokiseline tirozina.
  • dopamin-beta monooksigenaza koji sudjeluje u biosintezi adrenalina i noradrenalina iz dopamina. Kao kofaktor ovaj enzim koristi i bakar. Kako su adrenalin i noradrenalin vrlo bitni u aktivnosti, dio simptoma skorbuta („lijenost“, usporenost, nemotiviranost) mogu se objasniti manjkom ovih važnih neurotransmitera.
  • 6-N-trimetil-L-lizin hidroksilaza i gama-butirobetain hidroksilaza enzimi su koji sudjeluju u biosintezi karnitina. Karnitin je važan faktor u razgradnji masnih kiselina i dobivanju energije. Kao kofaktor ovi enzimi koriste željezo. Manjak karnitina barem dijelom pridonosi nastanku umora kao simptoma skorbuta.
  • peptidil glicin alfa-amidirajuća monoksigenaza (PAM), koja obavlja proces amidacije (pretvaranja u amid) raznih peptida na mjestu pozicije aminokiseline glicina, što je nužno za njihovu biološku funkciju. Kao kofaktor koristi i bakar. PAM enzim je nužan za nastanak niza peptida, poput alfa-melanocitnog hormona.
  • HIF (Hypoxia-inducible factor-proline) dioksigenaza (HIF hidroksilaza), koja potiče razgradnju HIF-a. HIF je transkripcijski faktor koji omogućuje tijelu obranu od hipoksije i oksidativnog stresa. Zanimljivo, vitamin C u ovom je slučaju kofaktor enzima koji smanjuje aktivnost zaštitnog proteina i potencijalni lijekovi koji smanjuju ovaj proces razvijani su za liječenje bolesti koje pogađaju srce i bubrege.

Dakle, vitamin C nije samo antioksidans, već faktor aktivnosti enzima koji su čovjeku bitni svaki dan.

4-hidroksilacija aminokiseline prolina neophodna je za nastanak funkcionalnog molekula kolagena, a ona zavisi od vitamina C. U tom procesu vitamin C se oksidira, a nastaje 4-hidroksiprolin.

Osim ovih „klasičnih“ biokemijskih uloga, tek je nedavno otkrivena i druga uloga vitamina C u epigenetici. Kofaktor je enzima koji uklanjaju metilnu skupinu DNK i histona, proteina vezanih za DNK. To su enzimi poput TET (ten eleven translocase) te histon demetilaze s Jumonji domenama  (Jumonji domain-containing histone demethylases). Na taj način sudjeluju u regulaciji ekspresije gena [12].

Nabrojeni fiziološki učinci vitamina C drukčiji su od uobičajene percepcije vitamina C kao antioksidansa. Sve su to redom precizne biokemijske reakcije daleko od klasičnih reakcija djelovanja na reaktivne kisikove vrste (ROS), odnosno na pro-oksidanse koji nastaju u organizmu. Postavlja se pitanje – u kojoj je mjeri vitamin C realan fiziološki antioksidans koji ne ovisi o specifičnim enzimskim reakcijama? Vitamin C je doista antioksidans i u prehrambenoj industriji, koji štiti hranu od oksidativnog kvarenja. Treba biti oprezan u interpretaciji brojnih objavljenih in vitro studija. Realni biološki efekti očekuju se u koncentracijama od 10 do 100 µmol/l i veliko je pitanje koje je biološko značenje ispitivanja vrlo velikih koncentracija koje prelaze 1 mmol/l. Već je u XX. stoljeću nastalo veliko razočaranje zbog kliničkog neuspjeha vitamina C u bolestima u kojima sudjeluju pro-oksidansi kao što su slobodni radikali. Postavilo se heretičko pitanje: što ako vitamin C uopće nije fiziološki antioksidans?

Ipak, čini se da on igra ulogu antioksidansa uz brojne druge sustave zaštite koji postoje u tijelu. Vitamin C lako oksidira i prvo nastaje radikal askorbinske kiseline. Velik broj radikala vrlo je nestabilan i reagiraju s drugim molekulama. Radikal vitamina C je neobično stabilan i može postojati više minuta. Nakon još jedne oksidacije nastaje dehidroaskorbinska kiselina (pogledati: Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje). U tom procesu askorbinska kiselina reducira ROS-ove. Neutrofili su stanice u kojima je antioksidativni učinak vitamina C vjerojatno realan. Neutrofili stvaraju vrlo velike razine ROS-ova koje koriste kao kemijsko oružje u borbi s mikroorganizmima u procesu koji na engleskom nazivamo „oxidative burst“. Oni su štetni ne samo za mikroorganizme, nego i za naše stanice. Neutrofili nakupljaju velike količine vitamina C koji im vjerojatno služi kao zaštita od ROS-ova koje sami stvaraju [13]. U dokazivanju fiziološke antioksidativne funkcije problem nam predstavljaju markeri oksidativnog stresa u ljudima poput malondialdehida, 8-oksogvanina, lipidnih peroksida i 8-izo-prostaglandin-F2α. Rezultati kliničkih studija su različiti i ne potvrđuju sve studije efekt vitamina C na navedene markere [14-21]. Djelotvornost ovisi o puno čimbenika, uključujući i odabrane skupine u studijama, no postavlja se pitanje koliko su takvi markeri relevantni za procjenu fiziološke funkcije vitamina C kao antioksidansa. Vjerojatno sudjeluje i u redukciji vitamina E [22]. Vitamin C je vjerojatno fiziološki antioksidans, ali ne treba precjenjivati njegovu antioksidativnu ulogu u odnosu na druge fiziološke mehanizme zaštite tijela od ROS-ova [10, 23, 24]. Vitamin C je antioksidans i u nama evolucijski udaljenim biljkama [25].

Vitamin C nije vitamin za sve životinjske vrste. Brojne životinjske vrste mogu stvoriti vitamin C u nekoliko enzimskih reakcija iz glukoze.  No, neke su vrste izgubile ključni enzim nazvan GULO (L-gulono gama-lakton oksidaza), koji je zadužen za posljednji korak u stvaranju vitamina C [26, 27]. Te vrste su raznolike, od primata skupine Haplorhini, što uključuje i čovjeka, dio šišmiša i riba te zamorce. Gubitak stvaranja vitamina C dogodio se neovisno više puta u evoluciji i nije jasna evolucijska prednost koju takav gubitak donosi.

Produženi manjak vitamina C uzrokuje tešku bolest skorbut [28]. Obično se javlja 8-12 tjedana nakon izostanka vitamina C u prehrani (manje od 10 mg dnevno), sa simtpomima umora, mučnine, iritabilnosti i anoreksije. Prvi znakovi mogu se katkad javiti i ranije. Javljaju se oticanje i krvarenje iz zubnog mesa, modrice i malena krvarenja u koži zbog smanjenog stvaranja kolagena. Vremenom dolazi do oticanja nogu, a krvarenja se češće javljaju u nogama. Kosti mogu postati krhke, a javlja se i bol u zglobovima. Naticanje cijelog tijela, krvarenje i raspad crvenih krvnih stanica i žutica mogu uzrokovati smrt. Ukoliko se ne liječi, skorbut je smrtonosan. Skorbut se liječi sa 500-1000 mg vitamina C dnevno, a kroz prva tri dana doza se može povećati na 2 grama.

Vitamin C može se određivati direktno u plazmi ili leukocitima. U plazmi normalno nalazimo 0,4 do 1,5 mg/dl (23-84 µmol/l). Vrijednosti od 0,2 do 0,4 mg/dl (11.4-23 µmol/l) su rubni manjak ili suboptimalna razina, a razina manja od 0,2 mg/dl ukazuje na teški manjak. Vitamin C može se određivati u leukocitima, gdje se nalazi u većoj koncentraciji. U skorbutu koncentracija gotovo pada na nulu, 0-7 mg/dl ukazuje na ozbiljniji manjak, a razina veća od 15 mg/dl ukazuje na dovoljne razine u tijelu.

Tko ima rizik od manjka?

  1. pasivni i aktivni pušači
  2. pacijenti s lošom apsorpcijom hrane, na primjer zbog upalnih bolesti crijeva
  3. alkoholičari
  4. stariji ljudi i ljudi oskudne i monotone prehrane
  5. ljudi oboljeli od anoreksije, ortoreksije i bulimije
  6. siromašniji ljudi koji konzumiraju malo voća i povrća
  7. djeca hranjena samo prokuhanim kravljim mlijekom
  8. neki pacijenti s dijabetesom tip I 

Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje

Vitamin C ne apsorbira se spontanim prolaskom kroz stanice crijeva (difuzijom), već taj proces omogućuju transportni proteini. Ne postoji pravilo da će veća doza izazvati proporcionalan rast u krvi, jer je aktivni transport u probavnom sustavu saturabilan (lako se zasiti). Jednokratne doze veće od 500 mg manje se efikasno apsorbiraju. Vitamin C se nakuplja u tkivima poput mozga i nadbubrežne žlijezde, ali i u bijelim krvnim stanicama. Bubrezi su vrlo važan organ u regulaciji, jer iznimno lako izlučuju višak vitamina C. U slučaju manjka vitamina C bubrezi ga „štede“, odnosno reapsorbiraju (vraćaju) u krv. Manjak vitamina C u prehrani neće odmah izazvati posljedice poput skorbuta, jer ga tijelo može skladištiti u tkivima kroz nekoliko tjedana. Iznimno visoke koncentracije u krvi mogu se postići samo lijekovima koji se daju u venu (intravenskim lijekovima). Vitamin C se razgrađuje (metabolizira) u šećere, oksalnu kiselinu te niz drugih spojeva. Premda se vitamin C razgrađuje u oksalnu kiselinu, normalne suplementacijske doze unutar sigurnih granica vjerojatno ne povećavaju rizik od nastanka kamenaca u bubrezima i mokraćnom mjehuru.

Gubitkom sposobnosti stvaranja vitamina C postali smo ovisni o njegovu unosu hranom. Zbog toga smo razvili vrlo djelotvoran i specifičan način njegove apsorpcije u probavnom sustavu. Vitamin C u hrani postoji u dva oblika:

  1. reducirani oblik, askorbinska kiselina
  2. oksidirani oblik, dehidroaskorbinska kiselina

Vitamin C je malena molekula koja je u probavnom sustavu uglavnom u obliku aniona, osim u kiselom sadržaju želuca. Zbog toga je mogućnost apsorpcije pasivnom difuzijom kroz membranu malo vjerojatna. Askorbinska i dehidroaskorbinska kiselina pokazuju sličnu bioraspoloživost, što je mudro s evolucijskog aspekta. Dehidroaskorbinska kiselina čini mali udio ukupnog vitamina C u krvi, ali je može biti više u hrani.

 Vitamin C se apsorbira u crijevima kroz čak pet transportera [29]:

  • SVCT1 i SVCT2 (Sodium-Dependent vitamin C transporter), koji omogućuju apsorpciju reduciranog oblika. Kao što im ime govori, izmjenjuju natrij za molekulu askorbinske kiseline. SVCT1 je najviše prisutan na stanicama epitela crijeva i vjerojatno je najbitniji za prvi korak u apsorpciji.
  • GLUT1, GLUT 3 i GLUT8 transporteri (za šećere heksoze poput glukoze), kroz koje se apsorbira oksidirani oblik.

Ulazak u enterocit predstavlja tek polovicu puta apsorpcije i očito mora postojati transporter koji služi transportu iz enterocita u krvotok. Za sada nije sigurno koji je to protein. Niz in vitro studija ukazivao je na mogućnost da glukoza ometa apsorpciju dehidroaskorbinske kiseline, a flavonoidi iz voća i povrća smanjuju apsorpciju askorbinske kiseline, no studije u ljudima nisu zasad potvrdile in vitro opažanja. 

Reducirani oblik vitamina C, askorbinska kiselina, apsorbira se pomoću SVCT1 transportera. U tom procesu askorbinska kiselina mijenja se sa natrijem, što znači da natrij izlazi iz stanice u sadržaj crijeva, dok vitamin C ulazi u crijevnu stanicu.

Većina vitamina C u krvotoku nalazi se u obliku reducirane askorbinske kiseline s prosječnom koncentracijom u plazmi od 50-70 µmol/l. Pomoću SVCT2 dolazi do nakupljanja vitamina C u tkivima u daleko većoj razini no u plazmi. SVCT2 ima snažniji afinitet vezanja askorbinske kiseline od SVCT1 transportera. U plućima i jetri nalazimo oko 1 mmol/l, a u mozgu i nadbubrežnoj žlijezdi čak do 10 mmol/l. Takva razina vjerojatno reflektira potrebe tkiva za enzimskim reakcijama. Crvene krvne stanice nemaju SVCT transportere i razina vitamina C u njima slična je razini u plazmi, dok leukociti, neutrofili i monociti sadrže oko 14 puta veću koncentraciju od krvne plazme [30]. Mozak je privilegirani organ i čak i u snažnom manjku poput skorbuta, tijelo u mozgu zadržava visoku razinu vitamina C, nauštrb drugih organa. Tijelo sadrži oko 1,5 grama zaliha vitamina C u tijelu, a prema procjenama, skorbut se javlja kada zalihe padnu ispod 350 mg. Zalihe traju relativno kratko i u slučaju teškog manjka u prehrani iscrpe se u roku 4-12 tjedana, što i odgovara povijesnom skorbutu u mornara [28].

Reducirani oblik vitamina C, askorbinska kiselina, u fiziološkim se procesima pretvara u dehidroaskorbinsku kiselinu. Bili bismo u velikom problemu kada bi priča vitamina C stala na ovom koraku, jer bi gubitak bio prebrz. Srećom, naše tijelo ima sposobnost regeneracije, odnosno redukcije dehidroaskorbinske kiseline pomoću enzima glutation ovisne dihidroaskorbat reduktaze. Gotovo neiscrpan izvor vlastitog antioksidansaglutationa koji sami stvaramo, za razliku od vitamina C, omogućuje neprestano recikliranje vitamina C i relativno malen gubitak tijekom dana. 

Oksidirani oblik vitamina C, dehidroaskorbinska kiselina, može se reducirati pomoću našeg vlastitog antioksidansa glutationa. Na taj način štedimo vitamin C.

Na koji način uklanjamo vitamin C iz organizma? Postoje dva neovisna puta [31]:

  1. bubrezima kroz urin
  2. katabolizmom (razgradnjom)

Razgradnja askorbinske kiseline započinje od dehidroaskorbinske kiseline iz koje nastaje 2,3-diketo-L-gulonat. Iz te molekule mogu nastati dvije kiseline, L-ksilonska i L-liksonska kiselina. One se mogu reducirati u šećer D-ksilulozu i na taj način se iskoristiti kao šećer kroz ciklus pentoza fosfata. Iz 2,3-diketo-L-gulonata mogu nastati šećer eritruloza i oksalna kiselina. Drugi produkti mogu nastati iz eritruloze, poput 3-deoksitreozona. Oksalna kiselina izlučuje se bubrezima, dok se drugi produkti mogu u određenoj mjeri i vezati za proteine Maillardovom reakcijom i tek naknadno izlučiti iz organizma. 

Višak vitamina C izlučujemo bubrezima ili razgrađujemo na nekoliko molekula. Šećere poput ksiluloze koristimo u metabolizmu, a oksalnu kiselinu izlučujemo bubrezima.

Zbog razgradnje vitamina C do oksalne kiseline postoji strah od povećanja rizika od nastanka kamenaca u mokraćnom sustavu. Rezultati studija nisu dali jasan odgovor [32-36]. Velika metaanaliza iz 2019. godine nas zbunjuje. Autori su sudionike studije rasporedili u četiri kategorije doziranja: 250-499 mg/dan, 500-999 mg/dan, 1000-1499 mg/dan, >1500 mg/dan, te po spolu. Kod žena ne postoji povećani rizik, dok kod muškaraca postoji, ali samo u dnevnim dozama 250-499 mg/dan i 1000-1499 mg/dan. Paradoksalno, povećani rizik nije pronađen kod ljudi koji su koristili vitamin C u dozama 500-999 mg/dan i >1500 mg/dan. Ovaj paradoks da kod najviših doza suplementacije postoji manji rizik nego kod najmanjih doza nema fiziološko objašnjenje i dovodi u pitanje kauzalnost (uzročnost) te poziva na daleko veće studije [37].

Bubrezi izravno sudjeluju u kontroli razine vitamina C u krvi. Kao malena polarna molekula, vitamin C se u glomerulu bubrega lako filtrira iz krvi. Zbog promjene pH, u primarnom urinu može biti 1500 puta više vitamina C u odnosu na krv. Reapsorpcija (ponovni povratak u krvotok) nije spontani proces (difuzija), već je ovisna o SVCT1 transporteru koji ga „pumpa“ natrag u krvotok. Što je više vitamina C, pada reapsorpcija putem SVCT1 i na taj način organizam vrlo brzo uklanja višak iz tijela. Intravenskom primjenom vrlo visokih doza vitamina C dolazi do brzog izlučivanja bez reapsorpcije u krv [29].

Nakon oralne primjene manje doze do 200 mg se dobro apsorbiraju i bioraspoloživost doseže i više od 90 posto [30]. Ukoliko se koristi doza od 100 mg, ne dolazi do izlučivanja urinom. Kao što je i očekivano za molekulu koja se apsorbira aktivnim transportom, veće oralne doze ne izazivaju linearni porast u krvi i to se počinje vidjeti već na dozama od 500 mg. Doza veća od 1 grama manje je od 50 posto bioraspoloživa i dolazi do povećanja izlučivanja askorbinske kiseline i oksalata urinom [30, 38]. Uobičajena koncentracija u krvi nakon oralne suplementacije iznosi 70–80 µmol/l i povećanje oralne doze do 1-2 grama ne povećava tu razinu. Više gramske doze mogu kratkotrajno povećati razinu u krvi. Oralna doza od 4 grama podiže razinu do oko 170 µmol/l [39]. Nije jasno postoji li ikakva zdravstvena prednost povišenja razine iznad 70–80 µmol/l kod oralnih pripravaka. Budući da na razinu vitamina C utječe više faktora (unos, aktivni transport, tjelesne zalihe, izlučivanje i reapsorpcija u bubrezima), farmakokinetički parametri nisu jednostavni. Poluvrijeme života nižih oralnih doza mjeri se u danima, dok razine iznad 70 µmol/l nakon oralnog doziranja imaju poluvrijeme života do samo 30 minuta [40].

Intravenskom primjenom zaobilazi se aktivni transport u probavnom sustavu pa se dostiže daleko veća koncentracija u krvi. Sve do doze od 70g/m2 dolazi do linearnog porasta koncentracije u krvi do oko 50 mmol/L. Čini se da ovako visoke doze ne mijenjaju metabolizam i distribuciju vitamina C, no moguće je da u nekim tkivima, poput tumorskih, vitamin C izaziva porast vodikova peroksida [41]. Poluvrijeme života nakon intravenske primjene je oko 2 sata, što znači da se koncentracija u krvi smanjuje na fiziološku razinu u roku od 16 sati [42, 43]. 

Koliko nam treba vitamina C i koji faktori utječu na njega?

Ljudskom tijelu potrebno je 75-120 mg dnevno. Dojilje imaju najveću potrebu za vitaminom C, a pušači trebaju barem 35 miligrama više svaki dan. Bez nadzora stručne osobe smijemo uzimati do dva grama dnevno. Postoje mišljenja kako su optimalne dnevne doze i veće od 120 mg te iznose oko 200 mg, pogotovo u starijih. Niz faktora utječe na dovoljan unos vitamina C. Prehrana je ključni faktor, ali na to utječu i godišnja doba, način kuhanja te djelomično i genetske razlike između ljudi.

Unos vitamina C je nužan za život i to je zahtjev naše fiziologije. To je apsolutni medicinski konsenzus. Velike kontroverze o stvarnim potrebama za vitaminom C traju i dan-danas.

Prve kontroverze nastale su zbog razvoja biokemije i proučavanja vrsta koje same stvaraju vitamin C. Čovjek i primati, zamorci i znatan dio riba su primjeri vrsta koje su izgubile enzim L-gulonolakton oksidazu, enzim kojim se dio glukoze pretvara u vitamin C. Znatan dio vrsta sačuvao je taj enzim. U starim ispitivanjima u eksperimentalnih životinja pokazalo se kako svinja sintetizira 10 mg/kg vitamina C, a štakor 200 mg/kg. Na osnovi tih podataka Linus Pauling je tvrdio kako čovjeku trebaju gramske doze vitamina C dnevno. Takve je doze gotovo nemoguće dobiti prehranom i Linus i njegov tim ignorirali su jednostavnu evolucijsku logiku. Da nam doista trebaju takve količine koje ne možemo dobiti hranom, odavno bismo nestali kao vrsta. Istina je skromnija. U čovjeka se oko 5-15 g glukoze preusmjeri u gulonsku kiselinu, smjer u metabolizmu koji vodi u sintezu vitamina C, a u eksperimentalnih životinja tek oko jedn posto ovog puta vodi u stvaranje vitamina C. To znači da bi čovjeku trebalo najmanje 50-150 mg vitamina C dnevno [10]. Ispitivanja na životinjama koje ne mogu stvarati vitamin C pokazuju sličan trend.

Linus Pauling i brojni drugi pobornici velikih doza više su razmišljali o vitaminu C kao farmakološkoj intervenciji. Sedamdesetih godina XX. stoljeća proširila se popularna ideja zaštite od pro-oksidansa, u kojoj je vitamin C trebao biti univerzalno oružje koje će usporiti proces starenja, smanjiti učestalost infekcija te pobol od krvožilnih bolesti i tumora. Nažalost, on uglavnom nije opravdao takva očekivanja (vidjeti – Kliničko korištenje).

Prema National Institutes of Health, preporučeni unos za odraslog muškarca iznosi 90 mg, za žene 75 mg, u trudnoći 85 mg, a tijekom dojenja 120 mg. Izrijekom se i navodi kako pušači trebaju 35 mg dnevno više, jer prooksidansi iz dima cigarete smanjuju njegovu razinu. Djeca od 0 do 6 mjeseci trebaju 40 mg, 7-12 mjeseci 50 mg, 1-3 godine 15 mg, 4-8 godina 25 mg, 9-13 godina 45 mg, 14-18 godina muškarci 75 mg a žene 65 mg. Maksimalni dnevni unos u suplementima ne bi trebao prelaziti 2 g dnevno [44].

Postoje mišljenja kako ove dnevne doze nisu optimalne za cijelu populaciju. Suplementacija dozom od 100 mg nikada ne izaziva povećanje oksalne kiseline i izlučivanje bubrezima, a doza od 200 mg se gotovo u cijelosti apsorbira u probavnom sustavu, a tek u gramskoj dozi dolazi do znatnijeg izlučivanja bubrezima uz porast oksalne kliseline. Jedna od predloženih alternativa je 200 mg dnevno [30]. Ovakve preporuke temelje se na procjenama zdrave populacije. Postoji razmišljanje da se preporuke korigiraju ovisno o indeksu tjelesne težine. Ljudi s povišenim indeksom mogu imati veći rizik od manjka čak i uz suplementaciju [45].

Zbog čega nam treba relativno malo vitamina C? Jer ga možemo regenerirati. Enzim glutation ovisna dihidroaskorbat reduktaza reducira oksidirani vitamin C. U tom procesu trošimo glutation, a glutation ćemo pak reducirati uz pomoć NADH (pročitajte Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje). Skladištenje u tkivima te reapsorpcija u bubrezima omogućuju održavanje stabilne koncentracije u krvi u slučaju kratkotrajnog manjka u prehrani.

Brojni faktori utječu na razinu vitamina C u tijelu; prehrana je bitan, ali svakako ne jedini. Detaljnije možete pročitati u citiranoj referenci [46].

  • Unos hranom je najbitniji faktor. Smanjen unos voća i povrća treći je po redu uzrok smrti i bolesti na Zemlji [47], no taj podatak ne smijemo olako interpretirati kao da je manjak vitamina C treći po redu uzrok (pogledati: Klinička primjena). Načini obrade hrane utječu na dostupnost vitamina C, jer ga produženo kuhanje uništava u hrani. Unutar iste grupe namirnica postoje razlike. Škrobom bogate žitarice sadrže daleko manje vitamina C od škrobom bogatog krumpira.
  • U razvijenim državama unos suplemenata je relativno čest. Ljudi koji koriste vitaminske suplemente imaju neznatan rizik od manjka vitamina C, odnosno niže razine u krvi.
  • Socioekonomski status u društvu snažno utječe na razinu vitamina C. Čak jedanaest studija potvrđuje da su siromašniji ljudi više izloženi riziku od manjka zbog oskudnijeg odabira namirnica.
  • Razina obrazovanja utječe na razinu vitamina C, jer bolje obrazovani ljudi imaju svijest o potrebi zdrave prehrane i eventualno suplementacije.
  • Rasa i nacionalna pripadnost mogu utjecati na razinu vitamina C. U jugoistočnoj Aziji Malezijci i Indijci imaju niže razine od Kineza, vjerojatno zbog načina prehrane i kuhanja.
  • Ljudi koji žive u ustanovama, poput svećenstva, vojnika, starijih ljudi u domovima te studenata i učenika u domovima imaju veći rizik od manjka, zbog jednoličnije prehrane.
  • U više zemalja, poput Indije i Francuske, postoji razlika među regijama, no sâm zemljopisni položaj nije jedini čimbenik. Razlike u dostupnoj hrani, klimi i socioekonomskom statusu mogu biti povezane s lokacijom.
  • Sezonske promjene i klima igraju ulogu kroz dostupnost namirnica. U siromašnijim zemljama, snažne zime ili sušna ljeta povećavaju rizik od manjka.
  • Zagađenost postaje jedan od središnjih problema planeta. Sedam studija potvrdilo je povezanost zagađenja i manjka vitamina C. To treba imati na umu, jer su gradovi našeg područja često europski rekorderi zagađenosti. Smanjenje vitamina C nastaje zbog povećanog oksidativnog stresa, baš kao i kod pušenja.
  • Muški spol ima manju razinu od žena, pogotovo u razvijenim zemljama, vjerojatno zbog veće nemasne mase tijela. Studije u starijih ljudi se razlikuju; u nekim studijama razine su više zbog manje nemasne mase, a u nekih su razine manje zbog oskudnije prehrane.
  • Pušači, pasivni i aktivni, imaju niže razine i trebaju barem 35 mg više.
  • Trudnoća i dojenje povećavaju potrebe za vitaminom C.
  • Bolesti poput infekcije povećavaju potrebe za vitaminom C zbog povećanog oksidativnog stresa. Ne postoji konsenzus koliko se povećavaju te potrebe.

Genetski polimorfizmi, odnosno genetske razlike među ljudima, igraju ulogu u dostupnosti vitamina C. SLC23A1 gen kodira SVCT1 protein i postoje genetske razlike u populaciji. Postoje četiri genetska tipa kod kojih se povećava rizik od manjka, jer je kod tih ljudi SVCT1 protein manje djelotvoran u apsorpciji u crijevima i bubrezima. Te su varijante najčešće kod ljudi iz Afrike crne boje kože. Hp2-2 protein veže se za hemoglobin i neke genetske varijante slabije se vežu za njega. To vjerojatno povećava oksidativni stres i smanjuje razinu vitamina C. Takve mutacije su najčešće u Indiji. Mutacije koje uzrokuju manje efikasni detoksicirajući enzim glutation S transferaza mogu smanjiti razinu vitamina C. Čini se da razlike nisu dramatične i trenutačno se vrlo rijetko unaprijed testiraju takve genetske varijante i ne postoje smjernice za suplementaciju. Genetski polimorfizmi koji utječu na vitamin C rutinski se ne određuju u laboratorijima.

Hrana bogata vitaminom C

Vitamina C najviše ima u svježem voću i  povrću, no skladištenjem njegova razina opada. Postoje namirnice s vrlo velikim udjelom vitamina C, poput paprike i brokule. Neke biljke, poput acerole, toliko su bogate vitaminom C da su njihovi ekstrakti ili sokovi postali proizvod u suplementaciji. Kuhanje na pari manje smanjuje sadržaj vitamina C.

Izvor vitamina C uglavnom je voće i povrće. Agrumi poput naranči i limuna imaju kultni status zbog njihove povijesne primjene kao lijeka za skorbut mornara, ali nisu rekorderi. Paprika i jagoda sadrže više vitamina C od naranče i limuna. Sadržaj može ovisiti o svježini namirnice, sorti i uvjetima skladištenja, pa navedene vrijednost smatrajte okvirnim. Izvor je FoodData Central.

Namirnica

Sadržaj mg/100 g

Namirnica

Sadržaj mg/100 g

Paprika, crvena

142

Sok rajčice

49,8

Paprika, zelena

99,5

Sok grejpa

39,4

Kovrčavi kelj

93,4

Špinat

30,3

Brokula

91,3

Rajčica

27,2

Kivi

74,7

Sok naranče

26,9

Jagode

59,6

Špinat, baby

26,5

Naranča

59,1

Maline

23

Vitamin C dodaje se često u hranu, bilo radi njezina samog obogaćivanja i povećanja nutritivne vrijednosti, bilo kao konzervans. Sokovi i razne pahuljice žitarica namirnice su u koje se često dodaje vitamin C.

Neke namirnice sadrže toliko vitamina C da ih koristimo za suplementiranje umjesto sintetskog vitamina C. Sadržaj vitamina C u njima prelazi nekoliko stotina miligrama do čak gramskih količina na 100 g.

Sok pasjeg (vučjeg) trna (Hippophae rhamnoides), a ne ulje, polako je postao vrijedan izvor prirodnog vitamina C, koji ozbiljniji proizvođači znaju i određivati, a uz to sadrži i koktel drugih nutrijenata, poput karotenoida. Sadržaj po dnevnom obroku može dosegnuti i 500 mg. Razne vrste šipka (Rosa sp.), odnosno ploda šipka, isto sadrže dosta vitamina C, no od njega mahom radimo čaj, a sadržaj vitamina C u njemu jako varira, ovisno o mjestu rasta, vrsti i vremenu branja. Acerola (Malpighia emarginata) desetljećima je izvor prirodnog vitamina C, no nju nalazite na tržištu uglavnom kao ekstrakt. Tu dolazimo do problema. U dodacima prehrani nalazite ekstrakt šipka ili acerole s toliko i toliko vitamina C i to prihvaćate zdravo za gotovo. Problem je što se takvim prirodnim ekstraktima zna dodati sintetski vitamin C. To nije opasno, ali nije etično. Takve sirovine normalno nalazite na svjetskom tržištu s opaskom na certifikatu: „zbog varijacije prirodnog materijala, do željenog udjela vitamina C može biti dodan USP (sintetski) vitamin C“.

Ekstrakt i prah camu camu (Myrciaria dubia) ploda dugo su već prisutni na tržištu. Sadržaj vitamina C u prahu obično prelazi 1 gram na 100 grama, a kod ekstrakta i više. Terminalia ferdinandiana je australska biljka čiji plod sadrži najmanje dvostruko više vitamina C u odnosu na camu camu i nema sumnje da će je jednog dana marketing iskoristiti.

Skladištenje smanjuje sadržaj vitamina C. Sok ananasa skladištenjem na sobnoj temperaturi gubi 0,6 mg/100 g dnevno, dovodeći do potpunog raspada u manje od mjesec dana [48]. Sok naranče gubi manje vitamina C. Nakon šest mjeseci, sok naranče gubi 18 posto na 18°C i 31 posto na 28°C. Potreban je oprez u interpretaciji, jer sadržaj vitamina C ovisi o metodi određivanja [49].

Termička obrada smanjuje količinu vitamina C i to je dovelo do ideje kako bilo kakvo zagrijavanje potpuno uništava vitamin C. To nije točno. Vitamin C je nestabilan na povišenoj temperaturi, no u povrću i voću vitamin C štite i druge prirodne antioksidativne molekule. Kao primjer možemo uzeti brokulu. Najpreglednije je rezultate prikazati u tablici. Svi procesi kuhanja trajali su pet minuta.

Način kuhanja

% gubitka referenca [50]

% gubitka referenca [51]

Pirjanje

38

-

Kuhanje u vodi

33

47

Kuhanje na pari

0

0

Mikrovalno

16

0

Blanširanje

-

21

Gubitak kuhanjem ovisi i o namirnici. Krumpir kuhanjem u vodi gubi oko 50 posto vitamina C, a kuhanjem na pari 16 posto vitamina C. Kuhanjem i u vodi i na pari blitva gubi sav vitamin C, a blanširanjem gubi 40 posto. Kod većine namirnica kuhanje na pari i te mikrovalno kuhanje manje smanjuju sadržaj vitamina C. Način kuhanja je bitan kod ljudi koji ne jedu sirovo voće zbog raznih razloga ili općenito unose manje voća i povrća u prehrani, pa je kuhanje na pari dostupan i jednostavan način boljeg očuvanja vitamina C.

Kliničko korištenje

Postoji ogroman  broj kliničkih studija koje su pokušale utvrditi u kojim bolestima bi vitamin C bio koristan u prevenciji ili liječenju. Postoji konsenzus da može koristiti u prevenciji prehlade kod ljudi koji naporno fizički rade i treniraju, a njegova preventivna primjena može smanjiti trajanje prehlade. Nažalost, suplementi vitamina C ne smanjuju rizik od nastanka zloćudnih tumora i krvožilnih bolesti, ali namirnice bogate vitaminom C su zdrave navike koje pomažu u prevenciji niza bolesti. Oralni pripravci vitamina C ne liječe tumore. Vitamin C može biti potencijalno koristan u manje poznatim indikacijama, kao što je prevencija oštećenja bubrega kontrastnim sredstvima. Glavna vrijednost vitamina C je nadoknada kod ljudi s potencijalnim manjkom u prehrani.

Unos vitamina C je nužan i njegova suplementacija je potrebna u slučaju nedostatnog unosa hranom. Tu se svi slažu. Kada se otkrila fiziološka uloga vitamina C, postavilo se pitanje bi li suplementacija vitamina C mogla smanjiti od rizik nastanka bolesti ili pomoći u liječenju. Oksidativni stres našao se na optuženičkoj klupi kao glavni uzrok starenja i niza kroničnih bolesti, a vitamin C trebao je ponuditi zaštitu. Započele su brojne kliničke studije koje su trebale odgovoriti na ta pitanja. Pogrešne percepcije, nerazumijevanja i bombastične reklame posljedica su nerazumijevanja tipova studija.

U dijelu studija promatrao se učinak u prevenciji bolesti vitamina C iz hrane. Pomoću upitnika u prehrani promatra se prosječan unos vitamina C. Tu nastaje problem, jer hrana bogata vitaminom C ne sadrži samo vitamin C, već i niz drugih nutrijenata. Svježe voće i povrće je sve samo ne kapsula vitamina C, ono je bogato drugim molekulama, poput polifenola i karotenoida, te su izvor vlakana. U takvim studijama može doći do velikih problema analize, jer se ne može provjeriti istinitost svakog sudionika studije, te niz zbunjujućih čimbenika (engleski: confounder) koje se mogu previdjeti u tim analizama.

Tek se u dijelu studija koristio vitamin C kao intervencijski lijek kao i u klasičnim kliničkim studijama djelotvornosti lijekova.

Krvožilne bolesti

Velika metaanaliza utvrdila je kako redovan unos hrane bogate vitaminom C smanjuje rizik od koronarne bolesti srca [52]. Tipičan današnji naslov na portalima bio bi: „Vitamin C liječi srčane bolesti“. Navedena studija nije intervencija, već analiza kako pojedini nutrijenti iz hrane utječu na rizik, a ne na liječenje već nastale koronarne srčane bolesti. Sama studija isto tako jasno navodi kako suplementacija ne smanjuje rizik od nastanka koronarne srčane bolesti. Dakle, redovna prehrana hranom bogatijom vitaminom C smanjuje rizik, ali intervencija čistim vitaminom C ne smanjuje rizik.

Suplementacija vitaminom C ne smanjuje rizik od moždanog udara, infarkta miokarda i smrti izazvane srčanim udarima [53]. Metaanaliza 29 manjih i kratkotrajnih studija (osam tjedana) potvrdila je smanjenje krvnog tlaka s prosječnom suplementacijskom dozom od 500 mg, no efekt je vrlo malen i vjerojatno klinički nedovoljan. Prosječno je sistolički tlak bio 3,84 mmHg niži u pacijenata koji su koristili vitamin C [54].

Postoje studije vrlo ciljane primjene vitamina C u kardiologiji. Metaanaliza jedanaest studija ukazuje na to da vitamin C smanjuje rizik od atrijske fibrilacije nakon operacije srca [55]. U većini studija korištena je doza od 2 grama noć prije operacije i 500 mg do 1 gram dva puta dnevno kroz pet dana.

Zloćudni tumori

Premda neke studije pokazuju smanjenje pobola od nekih tumora, dio njih, pogotovo placebo kontroliranih, to ne pokazuje. U velikoj studiji s više od 80 000 ispitanica prosječan dnevni unos od 205 mg vitamina C smanjio je rizik od pobola od karcinoma dojke u žena s obiteljskom povijesti karcinoma dojke, i to čak 63 posto, ali u prehrani, a ne suplementaciji [56]. Druge studije unosa hranom i intervencijom jasne su u zaključku da ne smanjuje rizik od pobola od karcinoma dojke [57-59].

Unos hranom ili suplementacija vitaminom C ne smanjuju rizik od karcinoma želuca [60, 61]. Povećani unos hranom i suplementima (>600 mg u odnosu na <100 mg) smanjuje rizik od pobola od karcinoma debelog crijeva, no nemoguće je do kraja odvojiti utjecaj zbunjujućih čimbenika poput unosa folne kiseline [62]. Povećani unos hranom, ali ne i vitamin C u suplementima, smanjuje rizik od Non-Hodgkinova limfoma [63].

U slavnoj francuskoj SU.VI.MAX studiji smanjenje rizika opaženo je samo u muškaraca, ali je opet nemoguće odvojiti utjecaj drugih mikronutrijenata. Autori studije smatraju da je glavni doprinos povećani unos beta-karotena, a ne vitamina C [64]. Druge dugogodišnje studije nisu utvrdile smanjenje rizika [65, 66].

Vitamin C nije čarobno sredstvo prevencije zloćudnih tumora i nismo to mogli očekivati u vrlo složenim čimbenicima i procesima nastanka bolesti.

Zasebno je poglavlje pokušaj liječenja zloćudnih tumora vitaminom C. Još sedamdesetih godina studije su pokazale moguć povoljan učinak [67, 68], dok s druge strane ispitivanja Mayo klinike nisu pokazala učinak na preživljavanje pacijenata [69]. Danas smo svjesni razloga. Prva studija uključivala je kombinaciju oralne i intravenske terapije, dok je studija Mayo klinike bila samo oralna terapija. Intravenskom primjenom možemo postići 30-70 puta veću koncentraciju u krvi u odnosu na oralni vitamin C (pogledati Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje). Kod intravenskog vitamina C u tim dozama treba potpuno preokrenuti način razmišljanja. U tako visokim dozama vitamin C je pro-oksidans koji u tumorskim tkivima podiže razinu vodikova peroksida. To je jedan od vjerojatnih mehanizama djelovanja protiv tumora. Vitamin C u fiziološkoj oralnoj dozi i intravenski vitamin dijametralno su suprotnog djelovanja.

Kako to izgleda u stvarnom životu? Postoji niz radova u kojima su opisani individualni slučajevi pokušaja liječenja zloćudnih tumora vitaminom C. 1995. godine pacijentica stara 51 godine zaprimljena je u bolnicu s karcinomom bubrega. Radiološkim pretragama nisu nađene metastaze. Nakon odstranjivanja cijelog bubrega pacijentica je upućena kući. Na kontroli u ožujku 1996. godine utvrđene su višestruke metastaze s progresijom vidljivom i u studenome 1996. Pacijentica je upoznata sa situacijom i prisebnog je stava odbila kemoterapiju, koja tada i nije davala puno izgleda, te se odlučila na intravensku terapiju vitaminom C, 65 g dva puta tjedno kroz deset mjeseci. U lipnju 1997. godine metastaza više nije bilo i pacijentica je živjela normalno sve do 2001., kada joj je na plućima dijagnosticiran karcinom ne-malih stanica. Pacijentica je bila kronični pušač. I opet su se liječnici i pacijentica odlučili na terapiju vitaminom C, no ovaj put nije bilo uspjeha i pacijentica je, usprkos kontinuiranoj terapiji, umrla u listopadu 2002. godine. Iz ovog smo naučili puno – kako doze moraju biti velike i intravenske, kako je pitanje efikasnosti pitanje sreće, odnosno toga kako će individualno pojedini tip tumora odgovarati na terapiju. Pacijentica je razvila dva tipa tumora, jedan koji je potpuno i neočekivano odlično odgovarao na terapiju, i drugi, koji nije reagirao na terapiju i od kojeg je preminula [70].

Što određuje hoće li tumor biti osjetljiv na visoke doze vitamina C? Visoke doze vitamina C vjerojatno djeluju stvaranjem vodikova peroksida, spoja koji razgrađuje enzim katalaza. In vitro, osjetljivost jedanaest staničnih linija ovisi o katalazi. Linije koje nemaju katalazu ili imaju nisku aktivnost, osjetljivije su na vitamin C [71]. Osjetljivost stanica karcinoma dojke ovisi o prisustvu transportera SVCT-2 kojim vitamin C ulazi u stanicu [72], a može ovisiti i o aktivnosti TET demetilaze, enzima za čiju je aktivnost potreban vitamin C [73].

Olako proglašavanje visokih doza vitamina C „lijekom za rak“ je pogrešno. Dosadašnja razina dokaza uglavnom se svodi na male studije ili opise individualnih slučajeva, a očito postoje tumori otporni na terapiju visokom dozom vitamina C [74].

Prehlada

Linus Pauling stvorio je ideju primjene vitamina C u prevenciji i liječenju prehlade još 1971. godine, premda je ona nastala i prije toga doba [75]. Mnogi danas gledaju na Paulingovu ideju s puno kritike i negativnih emocija, no trebamo se vratiti u kontekst toga vremena. U to doba već se znalo da imunološke stanice akumuliraju vitamin C i bila je logična pretpostavka klinički ispitati vitamin C. Provedene su brojne studije do današnjih dana. Vrlo velika metaanaliza 43 studije prevencije prehlade i 10 studija liječenja u ranoj fazi infekcije riješila je gotovo četiri desetljeća dugu raspravu. Preventivno korištenje 250 mg do 2 grama vitamina C ne smanjuje rizik od pobolijevanja od prehlade. No, u pet studija kod maratonaca, skijaša, vojnika u subarktičkim krajevima, odnosno populacije koja je više fizički aktivna od prosječne populacije, vitamin C smanjuje rizik od pobola od prehlade za gotovo 50 posto [76]. Redovna suplementacija skromno smanjuje duljinu trajanja prehlade (14 posto u djece, 8 posto u odraslih), no korištenje vitamina C kao intervencije u ranim fazama bolesti ne smanjuje dužinu trajanja prehlade. Autori zaključuju kako „zbog konzistentnog smanjenja trajanja prehlade redovitom suplementacijom, niske cijene i visoke sigurnosti, pacijenti mogu na individualnoj bazi ispitati je li vitamin C povoljan za njih“.

Treba razlikovati prehladu od ozbiljnijih infekcija. Vitamin C kao kratkotrajna intervencija nije smanjivao rizik od smrti i komplikacija kod Covida-19 čak niti intravenskim putem [77, 78].

Drugi sustavi

Vitamin C može smanjiti rizik od kontrastom inducirane nefropatije, ali se čini manje djelotvornim od N-acetil-cisteina [79, 80]. U šest manjih studija, oralni vitamin C pokazao se djelotvornim u liječenju anemije pacijenata na hemodijalizi uz standardnu terapiju [81]. Oralna doza od 500 mg dnevno tijekom pedeset dana može smanjiti rizik od nastanka kompleksnog regionalnog bolnog sindroma tip I nakon loma zapešća [82]. U bolesnika u jedinicama intenzivne medicinske skrbi vitamin C može smanjiti rizik od smrti i ubrzati oporavak [83]. Pacijenti su primali vitamin C intravenskim putem, no doze su bile vrlo raznolike, od samo 500 mg dnevno do većih doza od 50 mg/kg dnevno. U AREDS i AREDS2 studijama unos vitamina C (i drugih mikronutrijenata, poput karotenoida) nije smanjio rizik od nastanka katarakta [84, 85].

Oblici vitamina C

Postoji niz oblika vitamina C: čista askorbinska kiselina, njegove soli, esteri, kalcijeva sol i liposomski oblik. Ne postoje uvjerljive razlike u njihovoj djelotvornosti i svi se mogu koristiti kao suplement.

Vitamin C može se proizvesti ekstrakcijom biljaka kao što su acerola ili camu camu, no najveći broj suplemenata sadrži ono što se naziva „sintetski“ vitamin C. Polazna sirovina za proizvodnju vitamina C je šećer glukoza, koja se dobiva iz biljnih izvora. Za sintezu se koristi Reichstein-Grüssnerov proces nastao još davne 1933. godine. Glukoza se koristi kako bi se sačuvala kiralnost vitamina C, odnosno dobio vitamin C identičan prirodnom. Godišnje se proizvede više od 150 000 tona vitamina C i oko 40 posto odlazi za potrebe prehrambene industrije, a samo polovica u farmaceutski sektor. Kina se nametnula kao lider odustajanjem europskih i japanskih tvrtki od proizvodnje. Sinteza se odvija u nekoliko koraka i u nekim od njih koristi se mikrobna fermentacija:

  1. Proces hidrogenacije glukoze kojim nastaje sorbitol
  2. Fermentacija sorbitola u šećer sorbozu bakterijom Gluconobacter oxydans. Fermentacija se koristi kako bi se sačuvala kiralnost, odnosno prirodno identični vitamin C.
  3. Zaštita druge, treće i četvrte hidroksilne skupine acetonom uz nastanak diaceton-L-sorboze
  4. Oksidacija kalijevim permanganatom i grijanjem u vodi zbog uklanjanja acetonske zaštite, čime nastaje 2-keto-L-gulonska kiselina.
  5. Pregradnja 2-keto-L-gulonske kiseline u vitamin C

Sve do devedesetih godina Reichstein-Grüssnerov proces bio je najčešći sintetski put proizvodnje s prinosom većim od 50 posto. Glavni problem bio je korak 4, koji nije dobar za okoliš, pa se tražila biotehnološka zamjena za kemijski proces. Nakon više desetljeća istraživanja pronađena je bakterija Ketogulonicigenium robustum, koja je uspješno oksidirala sorbitol u sorbozu. Biotehnološko rješenje uklonilo je i korak 3, jer više nije trebala zaštita molekule acetonom. Zanimljivo, bakteriji Ketogulonicigenium robustum treba „pomoć“ druge bakterije, Bacillus megaterium [86]. Dakle, današnja proizvodnja vitamina C je gotovo uvelike biotehnološki proces:

  1. Proces hidrogenacije glukoze kojim nastaje sorbitol
  2. Fermentacijom sorbitola u šećer sorbozu bakterijom Gluconobacter oxydans. Fermentacija se koristi kako bi se sačuvala kiralnost, odnosno prirodno identični vitamin C.
  3. Fermentacijom s Ketogulonicigenium robustum/Bacillus megaterium iz sorboze nastaje 2-keto-L-gulonska kiselina
  4. Pregradnja 2-keto-L-gulonske kiseline u vitamin C

Postoji li razlika između prirodnog i sintetskog vitamina C? Ne, to su identične molekule, no imajte na umu da nikada ne treba brkati pojmove „hrana bogata vitaminom C“ i „suplement vitamina C“ ma kojeg da je izvora u suplementu (pogledati Klinička primjena). Bioraspoloživost sintetskog vitamina C u suplementima ista je kao u onome iz hrane ili tek neznatno bolja za vitamin C iz suplemenata, što vjerojatno nije biološki relevantno. Primjerice, vitamin C iz suplemenata nešto je bolje bioraspoloživ od vitamina C iz soka naranče ako mjerimo vitamin C u plazmi, ali nije različit ako mjerimo u leukocitima [87-90].

Budući da postoji zasićenje aktivnog transporta povećanjem oralne doze vitamina C, postulirana je ideja kako bi formulacije s polaganim otpuštanjem mogle pridonijeti boljoj raspoloživosti. U teoriji, sporije otpuštanje ne bi brzo zasitilo receptore kojima apsorbiramo vitamin C. Praksa nije potvrdila teoriju: u dvije studije nije se pokazala razlika u razini vitamina C u krvi u ljudi [91, 92]. Doduše, tablete s dužim vremenom raspadljivosti (15-60 minuta) pokazuju nešto bolju bioraspoloživost od onih s trenutnim raspadom, no vitamin C iz tableta s dužim vremenom raspadljivosti od 60 minuta znatno se lošije apsorbira [93]. Marketinška ideja kako vitamin C vrlo brzo uklanjamo urinom samo je djelomično točna. Količine koje su nam dostatne duže zadržavamo u tkivima (pogledati Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), dok višak brzo uklanjamo. Praktična korist oblika vitamina C s vremenskim otpuštanjem vjerojatno nije potkrijepljena evolucijom, jer ljudi imaju obroke, a ne kontinuirano hranjenje.

Soli askorbinske kiseline, među kojima su natrij i kalij askorbat, vrlo su popularne u internetskom svijetu već nekoliko godina. Njihova prednost je blaga alkalnost, pa teoretski mogu biti bolje kod pacijenata koji imaju želučane tegobe poput GERB-a. Miješanje sode bikarbone i vitamina C kućni je način spravljanja natrij askorbata. Natrij askorbat nije „lijek za rak“, bez obzira na broj objava na društvenim mrežama zadnjih nekoliko godina. Natrijeve i kalijeve soli askorbinske kiseline vjerojatno nisu bolje bioraspoložive, jer trenutno nedostaju studije koje bi to potvrdile. Kalcijeva sol askorbinske kiseline s trenonatom i dehidroaskorbinskom kiselinom ima svoj komercijalni naziv „Ester-C“. Ne treba brkati ovaj naziv s esterima masne kiseline i vitamina C; Ester-C kemijski može zbuniti svojim nazivom estera koji to nije. Zna se reklamirati kao superiorno bioraspoloživ. Jedna studija to ne potvrđuje [94], a u drugoj studiji je zamijećen diskretno veći AUC: 7.73 ± 3.12 µg/mL za Ester-C versus 6.37 ± 2.26 µg/mL za askorbinsku kiselinu unutar 24 sata, ali nije bio značajan za ukupni AUC, koji uključuje vremena i nakon 24 sata. U leukocitima razlika je bila vrlo diskretna i nije bila statistički značajna. Čini se da su autori pokušali stvoriti kreativne grafičke prikaze kako bi se dobio vizualni dojam razlike, a ne objasniti biološke implikacije tih razlika [95]. Ostaje za utjehu da se kalcijeva sol možda nešto bolje podnosi od askorbinske kiseline, no samo jedna studija na dvije skupine po 25 sudionika potvrđuje tu tvrdnju [96]. Birate li neki oblik soli vitamina C, a pazite na unos natrija, radije koristite kalijevu ili kalcijevu sol.

Pravi esteri vitamina C i masnih kiselina poput askorbil-palmitata razvijeni su prije nekoliko desetljeća kao lipofilniji oblik vitamina C da bi se lakše koristio u prehrambenoj i kozmetičkoj industriji. In vitro podaci govorili su u prilog mogućoj boljoj bioraspoloživosti, koja nije potvrđena u ljudima [97]. Flavonoidi se nalaze u sastavu voća i povrća zajedno s vitaminom C i organskim kiselinama. Postojala su velika očekivanja od bioflavonoida zbog njihove in vitro interakcije i sinergije antioksidativnog djelovanja s vitaminom C. Gledajući rezultate šest studija bioraspoloživosti, čini se da bioflavonoidi ne povećavaju bioraspoloživost vitamina C [87].

Postojala su velika očekivanja od liposomalnog vitamina C. Primjena liposoma i emulgirajućih sustava za poboljšanje bioraspoloživosti nije novost u farmaceutskoj tehnologiji i postoji niz lijekova i prirodnih tvari u kojima je taj koncept uspješno primijenjen, uključujući ciklosporin i kvercetin [98, 99]. Jedan od potencijalnih ciljeva formulacija liposomalnog vitamina C je dostizanje razina u krvi usporedivih s intravenskom primjenom. Taj cilj nije postignut i liposomalni vitamin C daleko zaostaje za istom intravenskom dozom [39]. Dizajn citirane studije kao da je odražavao pretjerani optimizam istraživača koji su koristili dozu od 4 grama vitamina C, uskrativši nas za informaciju u kojoj mjeri niže doze liposomalnog vitamina C mogu biti bolje u odnosu na običnu askorbinsku kiselinu. Liposomalni vitamin C u toj je studiji pokazao AUC 10.3 ± 0.9 mg/dL h, dok je AUC obične askorbinske kiseline bio 7.6 ± 0.4 mg/dL h. Ako realno gledamo, tridesetak posto veća bioraspoloživost čini se neprimjerenom znatno većem postotku cijene finalnih proizvoda. Poljski su stručnjaci dizajnirali korektnu studiju i prikazali kvalitetnije podatke s aspekta farmaceutske tehnologije, no koristili su čak deset grama liposomske formulacije u usporedbi s istom dozom obične askorbinske kiseline. Liposomalni oblik bio je bolje bioraspoloživ: vršna koncentracija liposomalnog bila je 303 µmol/l, a običnog vitamina C 180 µmol/l; AUC liposomalnog 81 570 µmol/l min, a običnog 45 330 µmol/l min [100]. Nešto realističnija doza od 1 grama liposomalnog vitamina C bila je 1,77 puta bolje bioraspoloživa od obične askorbinske kiseline [101]. Znatno bolji rezultat postignut je kombinacijom liposomalnog vitamina C u hidrogelu glukomanana piskavice (Trigonella foenum-graecum), koji je bio sedam puta bolje bioraspoloživ [102]. S liposomalnim vitaminom C postavlja se jedno pitanje: koja je realna klinička prednost postizanja nešto većih koncentracija u krvi, a koje su ionako manje od onih postignutih intravenskom primjenom? Vitamin C općenito nema većih problema s bioraspoloživosti doza potrebnih za fiziološku funkciju u organizmu. Koliko takav pristup opravdava znatno veću cijenu konačnog proizvoda? Za liposomalni vitamin C nedostaje nam kvalitetna studija u cijelom rasponu doza od 100 mg naviše, ali i dokaz realne kliničke prednosti nešto većih doza u krvi.

Interakcije s lijekovima

Postoji vrlo nizak rizik od interakcija lijekova i vitamina C. Relativno malena doza vitamina C (100 mg) pomaže boljem uklanjanju željeza tijekom liječenja deferoksaminom u pacijenata s β-talasemijom [103]. Oralna doza od 2 grama vitamina C može povećati apsorpciju aluminija iz antacida koji ga sadrže. Oprez je potreba u slučaju smanjene funkcije bubrega i istodobne primjene aluminijskih antacida i većih doza vitamina C [104]. Malene studije upućivale su na moguće povišenje razine etinil-estradiola kod istovremene suplementacije vitaminom C, no ta interakcija nije potvrđena u većoj studiji [105]. Postoji jedna starija studija u kojoj je 900 mg acetil-salicilne kiseline smanjivalo apsorpciju vitamina C, no ona kasnije nije potvrđena niti je zamijećen manjak vitamina C kod kronične primjene manjih doza acetil-salicilne kiseline [106]. Vitamin C mogu smanjiti porast HDL kolesterola izazvan danas opsolentnom kombinacijom simvasitatina i niacina, što za sada nije zamijećeno sa samim statinima bez niacina [107]. Godine 2008. objavljen je rad in vitro i in vivo studije potencijalnog antagonističkog djelovanja vitamina C na lijekove koji se koriste u liječenju zloćudnih tumora [108]. On je raspirio strah do koje mjere vitamin C može smanjiti djelovanje lijekova protiv tumora. Taj je rad imao nekoliko metodoloških pogrešaka, uključujući i korištenje dehidroaskorbinske kiseline umjesto reducirane askorbinske kiseline. S obzirom na to da je razina vitamina C dobro kontrolirana, oralni pripravci sa suplementacijskim dozama vjerojatno ne predstavljaju problem [109]. Nadalje, vitamin C je nužan za našu fiziologiju, što uključuje i onkološke pacijente na terapiji. Interakcija s varfarinom je malo vjerojatna i opisana je tek u nekoliko slučajeva te nije sigurno u kojoj mjeri je doista vitamin C bio uzrok promjene PV-INR [110, 111].

Reference

 

  1. Bown, S., SCURVY: How a surgeon, a mariner, and a gentleman solved the greatest medical mystery of the age of sail. 2021, [S.l.]: HISTORY PRESS.
  2. Bierman, A. and J. Burnby, The incidence of scurvy at sea and its treatment. Revue d'Histoire de la Pharmacie, 1996: p. 339-346.
  3. The Observations of Sir Richard Hawkins, Knight, in his Voyage into the South Sea, Anno Domini 1593. Nutrition Reviews, 1986. 44(11): p. 370-371.
  4. Martini, E., How did Vasco da Gama sail for 16 weeks without developing scurvy? The Lancet, 2003. 361(9367): p. 1480.
  5. Woodall, J., The surgions mate. 1617, London: Printed by Edward Griffin for Laurence Lisle, at the Tygers-head in Pauls Church-yard.
  6. Carpenter, K.J., The discovery of vitamin C. Ann Nutr Metab, 2012. 61(3): p. 259-64.
  7. MacGillivray, N., The Scottish Scurvy Epidemic of 1847. J R Coll Physicians Edinb, 2020. 50(4): p. 444-450.
  8. Grzybowski, A. and K. Pietrzak, Albert Szent-Györgyi (1893-1986): The scientist who discovered vitamin C. Clinics in Dermatology, 2013. 31(3): p. 327-331.
  9. Kumar, D., R. E. Mains, and B. A. Eipper, 60 YEARS OF POMC: From POMC and α-MSH to PAM, molecular oxygen, copper, and vitamin C. J Mol Endocrinol, 2016. 56(4): p. T63-76.
  10. Handbook of vitamins. 2007, Boca Raton: CRC Press : Taylor & Francis.
  11. Strowitzki, M. J., E. P. Cummins, and C. T. Taylor, Protein Hydroxylation by Hypoxia-Inducible Factor (HIF) Hydroxylases: Unique or Ubiquitous? Cells, 2019. 8(5).
  12. Liu, X., et al., Ascorbic Acid in Epigenetic Reprogramming. Curr Stem Cell Res Ther, 2022. 17(1): p. 13-25.
  13. Padayatty, S. J. and M. Levine, Vitamin C: the known and the unknown and Goldilocks. Oral Dis, 2016. 22(6): p. 463-93.
  14. Van 't Erve, T. J., Strategies to decrease oxidative stress biomarker levels in human medical conditions: A meta-analysis on 8-iso-prostaglandin F2α. Redox Biology, 2018. 17: p. 284-296.
  15. Bunpo, P. and T. G. Anthony, Ascorbic acid supplementation does not alter oxidative stress markers in healthy volunteers engaged in a supervised exercise program. Appl Physiol Nutr Metab, 2016. 41(2): p. 175-80.
  16. Retana-Ugalde, R., et al., High dosage of ascorbic acid and alpha-tocopherol is not useful for diminishing oxidative stress and DNA damage in healthy elderly adults. Ann Nutr Metab, 2008. 52(2): p. 167-73.
  17. Cangemi, R., et al., Oxidative stress-mediated arterial dysfunction in patients with metabolic syndrome: Effect of ascorbic acid. Free Radic Biol Med, 2007. 43(5): p. 853-9.
  18. Ristow, M., et al., Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(21): p. 8665-70.
  19. Stanger, O., et al., Antioxidant supplementation attenuates oxidative stress in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Tohoku J Exp Med, 2014. 232(2): p. 145-54.
  20. Righi, N. C., et al., Effects of vitamin C on oxidative stress, inflammation, muscle soreness, and strength following acute exercise: meta-analyses of randomized clinical trials. Eur J Nutr, 2020. 59(7): p. 2827-2839.
  21. Abdollahzad, H., et al., Effect of vitamin C supplementation on oxidative stress and lipid profiles in hemodialysis patients. Int J Vitam Nutr Res, 2009. 79(5-6): p. 281-7.
  22. Hamilton, I. M., et al., Interactions between vitamins C and E in human subjects. Br J Nutr, 2000. 84(3): p. 261-7.
  23. Duarte, T. L. and J. Lunec, Review: When is an antioxidant not an antioxidant? A review of novel actions and reactions of vitamin C. Free Radic Res, 2005. 39(7): p. 671-86.
  24. Lykkesfeldt, A. C. C. J., Vitamin C in Health and Disease. 2018.
  25. Akram, N. A., F. Shafiq, and M. Ashraf, Ascorbic Acid-A Potential Oxidant Scavenger and Its Role in Plant Development and Abiotic Stress Tolerance. Frontiers in Plant Science, 2017. 8.
  26. Drouin, G., J. R. Godin, and B. Pagé, The genetics of vitamin C loss in vertebrates. Curr Genomics, 2011. 12(5): p. 371-8.
  27. Yang, H., Conserved or lost: molecular evolution of the key gene GULO in vertebrate vitamin C biosynthesis. Biochem Genet, 2013. 51(5-6): p. 413-25.
  28. Maxfield, L., Crane, JS., Vitamin C Deficiency, in StatPearls [Internet]. 2022, StatPearls Publishing: Treasure Island (FL).
  29. Lykkesfeldt, J. and P. Tveden-Nyborg, The Pharmacokinetics of Vitamin C. Nutrients, 2019. 11(10).
  30. Levine, M., et al., Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: evidence for a recommended dietary allowance. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996. 93(8): p. 3704-9.
  31. Smirnoff, N., Ascorbic acid metabolism and functions: A comparison of plants and mammals. Free Radic Biol Med, 2018. 122: p. 116-129.
  32. Gerster, H., No contribution of ascorbic acid to renal calcium oxalate stones. Ann Nutr Metab, 1997. 41(5): p. 269-82.
  33. Crivelli, J. J., et al., Contribution of Dietary Oxalate and Oxalate Precursors to Urinary Oxalate Excretion. Nutrients, 2020. 13(1).
  34. Curhan, G. C., et al., A prospective study of the intake of vitamins C and B6, and the risk of kidney stones in men. J Urol, 1996. 155(6): p. 1847-51.
  35. Curhan, G. C., et al., Intake of vitamins B6 and C and the risk of kidney stones in women. J Am Soc Nephrol, 1999. 10(4): p. 840-5.
  36. Taylor, E. N., M. J. Stampfer, and G. C. Curhan, Dietary factors and the risk of incident kidney stones in men: new insights after 14 years of follow-up. J Am Soc Nephrol, 2004. 15(12): p. 3225-32.
  37. Jiang, K., et al., Ascorbic Acid Supplements and Kidney Stones Incidence Among Men and Women: A systematic review and meta-analysis. Urol J, 2019. 16(2): p. 115-120.
  38. Jacob, R. A. and G. Sotoudeh, Vitamin C function and status in chronic disease. Nutr Clin Care, 2002. 5(2): p. 66-74.
  39. Davis, J. L., et al., Liposomal-encapsulated Ascorbic Acid: Influence on Vitamin C Bioavailability and Capacity to Protect Against Ischemia-Reperfusion Injury. Nutr Metab Insights, 2016. 9: p. 25-30.
  40. Duconge, J., et al., Pharmacokinetics of vitamin C: insights into the oral and intravenous administration of ascorbate. P R Health Sci J, 2008. 27(1): p. 7-19.
  41. Schoenfeld, J. D., et al., Pharmacological Ascorbate as a Means of Sensitizing Cancer Cells to Radio-Chemotherapy While Protecting Normal Tissue. Semin Radiat Oncol, 2019. 29(1): p. 25-32.
  42. Nielsen, T. K., et al., Elimination of ascorbic acid after high-dose infusion in prostate cancer patients: a pharmacokinetic evaluation. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2015. 116(4): p. 343-8.
  43. Stephenson, C. M., et al., Phase I clinical trial to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of high-dose intravenous ascorbic acid in patients with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 2013. 72(1): p. 139-46.
  44. Food and P.o.D.A.I.o.M.S. Nutrition Board Staff, Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium and Carotenoids : A Report of the Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and of Interpretation and Use of Dietary Reference Intakes and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. 2000.
  45. Block, G., et al., Body weight and prior depletion affect plasma ascorbate levels attained on identical vitamin C intake: a controlled-diet study. J Am Coll Nutr, 1999. 18(6): p. 628-37.
  46. Carr, A. C. and S. Rowe, Factors Affecting Vitamin C Status and Prevalence of Deficiency: A Global Health Perspective. Nutrients, 2020. 12(7).
  47. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet, 2019. 393(10184): p. 1958-1972.
  48. Uckiah, A., D. Goburdhun, and A. Ruggoo, Vitamin C content during processing and storage of pineapple. Nutrition & Food Science, 2009. 39(4): p. 398-412.
  49. Galani, J. H. Y., et al., Storage of Fruits and Vegetables in Refrigerator Increases their Phenolic Acids but Decreases the Total Phenolics, Anthocyanins and Vitamin C with Subsequent Loss of their Antioxidant Capacity. Antioxidants (Basel), 2017. 6(3).
  50. Yuan, G. F., et al., Effects of different cooking methods on health-promoting compounds of broccoli. J Zhejiang Univ Sci B, 2009. 10(8): p. 580-8.
  51. Lee, S., et al., Effect of different cooking methods on the content of vitamins and true retention in selected vegetables. Food Sci Biotechnol, 2018. 27(2): p. 333-342.
  52. Ye, Z. and H. Song, Antioxidant vitamins intake and the risk of coronary heart disease: meta-analysis of cohort studies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2008. 15(1): p. 26-34.
  53. Ye, Y., J. Li, and Z. Yuan, Effect of antioxidant vitamin supplementation on cardiovascular outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One, 2013. 8(2): p. e56803.
  54. Juraschek, S. P., et al., Effects of vitamin C supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr, 2012. 95(5): p. 1079-88.
  55. Baker, W. L. and C. I. Coleman, Meta-analysis of ascorbic acid for prevention of postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery. Am J Health Syst Pharm, 2016. 73(24): p. 2056-2066.
  56. Zhang, S., et al., Dietary carotenoids and vitamins A, C, and E and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst, 1999. 91(6): p. 547-56.
  57. Hutchinson, J., et al., Vitamin C intake from diary recordings and risk of breast cancer in the UK Dietary Cohort Consortium. Eur J Clin Nutr, 2012. 66(5): p. 561-8.
  58. Nagel, G., et al., Dietary beta-carotene, vitamin C and E intake and breast cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Breast Cancer Res Treat, 2010. 119(3): p. 753-65.
  59. Roswall, N., et al., Micronutrient intake and breast cancer characteristics among postmenopausal women. Eur J Cancer Prev, 2010. 19(5): p. 360-5.
  60. Jenab, M., et al., Plasma and dietary vitamin C levels and risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-EURGAST). Carcinogenesis, 2006. 27(11): p. 2250-7.
  61. Taylor, P.R., et al., Prevention of esophageal cancer: the nutrition intervention trials in Linxian, China. Linxian Nutrition Intervention Trials Study Group. Cancer Res, 1994. 54(7 Suppl): p. 2029s-2031s.
  62. Park, Y., et al., Intakes of vitamins A, C, and E and use of multiple vitamin supplements and risk of colon cancer: a pooled analysis of prospective cohort studies. Cancer Causes Control, 2010. 21(11): p. 1745-57.
  63. Thompson, C. A. and J. R. Cerhan, Fruit and vegetable intake and survival from non-Hodgkin lymphoma: does an apple a day keep the doctor away? Leuk Lymphoma, 2010. 51(6): p. 963-4.
  64. Hercberg, S., et al., The SU.VI.MAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals. Arch Intern Med, 2004. 164(21): p. 2335-42.
  65. Gaziano, J. M., et al., Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. Jama, 2009. 301(1): p. 52-62.
  66. Lin, J., et al., Vitamins C and E and beta carotene supplementation and cancer risk: a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst, 2009. 101(1): p. 14-23.
  67. Cameron, E. and A. Campbell, The orthomolecular treatment of cancer. II. Clinical trial of high-dose ascorbic acid supplements in advanced human cancer. Chem Biol Interact, 1974. 9(4): p. 285-315.
  68. Cameron, E. and L. Pauling, Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 1976. 73(10): p. 3685-9.
  69. Moertel, C. G., et al., High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blind comparison. N Engl J Med, 1985. 312(3): p. 137-41.
  70. Padayatty, S. J., et al., Intravenously administered vitamin C as cancer therapy: three cases. Cmaj, 2006. 174(7): p. 937-42.
  71. Klingelhoeffer, C., et al., Natural resistance to ascorbic acid induced oxidative stress is mainly mediated by catalase activity in human cancer cells and catalase-silencing sensitizes to oxidative stress. BMC Complement Altern Med, 2012. 12: p. 61.
  72. Hong, S. W., et al., SVCT-2 in breast cancer acts as an indicator for L-ascorbate treatment. Oncogene, 2013. 32(12): p. 1508-17.
  73. Vissers, M. C. M. and A.B. Das, Potential Mechanisms of Action for Vitamin C in Cancer: Reviewing the Evidence. Front Physiol, 2018. 9: p. 809.
  74. Jacobs, C., et al., Is there a role for oral or intravenous ascorbate (vitamin C) in treating patients with cancer? A systematic review. Oncologist, 2015. 20(2): p. 210-23.
  75. Pauling, L., The significance of the evidence about ascorbic acid and the common cold. Proc Natl Acad Sci U S A, 1971. 68(11): p. 2678-81.
  76. Hemilä, H. and E. Chalker, Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 2013(1): p. Cd000980.
  77. Ao, G., et al., Intravenous vitamin C use and risk of severity and mortality in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Nutr Clin Pract, 2022. 37(2): p. 274-281.
  78. Rawat, D., et al., Vitamin C and COVID-19 treatment: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Syndr, 2021. 15(6): p. 102324.
  79. Feng, Y., et al., N-acetylcysteine versus ascorbic acid or N-acetylcysteine plus ascorbic acid in preventing contrast-induced nephropathy: A meta-analysis. Nephrology (Carlton), 2018. 23(6): p. 530-538.
  80. Xu, Y., et al., Vitamins for Prevention of Contrast-induced Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Trial Sequential Analysis. Am J Cardiovasc Drugs, 2018. 18(5): p. 373-386.
  81. Deved, V., et al., Ascorbic acid for anemia management in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2009. 54(6): p. 1089-97.
  82. Aïm, F., et al., Efficacy of vitamin C in preventing complex regional pain syndrome after wrist fracture: A systematic review and meta-analysis. Orthop Traumatol Surg Res, 2017. 103(3): p. 465-470.
  83. Shrestha, D. B., et al., Vitamin C in Critically Ill Patients: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2021. 13(10).
  84. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and beta carotene for age-related cataract and vision loss: AREDS report no. 9. Arch Ophthalmol, 2001. 119(10): p. 1439-52.
  85. Chew, E. Y., et al., Lutein/zeaxanthin for the treatment of age-related cataract: AREDS2 randomized trial report no. 4. JAMA Ophthalmol, 2013. 131(7): p. 843-50.
  86. Pappenberger, G. and H. P. Hohmann, Industrial production of L-ascorbic Acid (vitamin C) and D-isoascorbic acid. Adv Biochem Eng Biotechnol, 2014. 143: p. 143-88.
  87. Carr, A. C. and M. C. Vissers, Synthetic or food-derived vitamin C--are they equally bioavailable? Nutrients, 2013. 5(11): p. 4284-304.
  88. Gregory, J. F., 3rd, Ascorbic acid bioavailability in foods and supplements. Nutr Rev, 1993. 51(10): p. 301-3.
  89. Mangels, A. R., et al., The bioavailability to humans of ascorbic acid from oranges, orange juice and cooked broccoli is similar to that of synthetic ascorbic acid. J Nutr, 1993. 123(6): p. 1054-61.
  90. Pelletier, O. and M. O. Keith, Bioavailability of synthetic and natural ascorbic acid. J Am Diet Assoc, 1974. 64(3): p. 271-5.
  91. Nyyssönen, K., et al., Effect of supplementation of smoking men with plain or slow release ascorbic acid on lipoprotein oxidation. Eur J Clin Nutr, 1997. 51(3): p. 154-63.
  92. Viscovich, M., J. Lykkesfeldt, and H. E. Poulsen, Vitamin C pharmacokinetics of plain and slow release formulations in smokers. Clin Nutr, 2004. 23(5): p. 1043-50.
  93. Bhagavan, H. N. and B. I. Wolkoff, Correlation between the disintegration time and the bioavailability of vitamin C tablets. Pharm Res, 1993. 10(2): p. 239-42.
  94. Johnston, C. S. and B. Luo, Comparison of the absorption and excretion of three commercially available sources of vitamin C. J Am Diet Assoc, 1994. 94(7): p. 779-81.
  95. Mitmesser, S. H., et al., Determination of plasma and leukocyte vitamin C concentrations in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with Ester-C(®). Springerplus, 2016. 5(1): p. 1161.
  96. Gruenwald, J., et al., Safety and tolerance of ester-C compared with regular ascorbic acid. Adv Ther, 2006. 23(1): p. 171-8.
  97. De Ritter, E., N. Cohen, and S. H. Rubin, Physiological availability of dehydro-L-ascorbic acid and palmitoyl-L-ascorbic acid. Science, 1951. 113(2944): p. 628-31.
  98. Yang, S. G., et al., Stable bioavailability of cyclosporin A, regardless of food intake, from soft gelatin capsules containing a new self-nanoemulsifying formulation. Int J Clin Pharmacol Ther, 2006. 44(5): p. 233-9.
  99. Riva, A., et al., Improved Oral Absorption of Quercetin from Quercetin Phytosome®, a New Delivery System Based on Food Grade Lecithin. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2019. 44(2): p. 169-177.
  100. Łukawski, M., et al., New oral liposomal vitamin C formulation: properties and bioavailability. J Liposome Res, 2020. 30(3): p. 227-234.
  101. Gopi, S. and P. Balakrishnan, Evaluation and clinical comparison studies on liposomal and non-liposomal ascorbic acid (vitamin C) and their enhanced bioavailability. J Liposome Res, 2021. 31(4): p. 356-364.
  102. Joseph, A., et al., Surface-engineered liposomal particles of calcium ascorbate with fenugreek galactomannan enhanced the oral bioavailability of ascorbic acid: a randomized, double-blinded, 3-sequence, crossover study. RSC Adv, 2021. 11(60): p. 38161-38171.
  103. Elalfy, M. S., et al., Role of vitamin C as an adjuvant therapy to different iron chelators in young β-thalassemia major patients: efficacy and safety in relation to tissue iron overload. Eur J Haematol, 2016. 96(3): p. 318-26.
  104. Domingo, J. L., et al., Effect of ascorbic acid on gastrointestinal aluminium absorption. Lancet, 1991. 338(8780): p. 1467.
  105. Zamah, N. M., et al., Absence of an effect of high vitamin C dosage on the systemic availability of ethinyl estradiol in women using a combination oral contraceptive. Contraception, 1993. 48(4): p. 377-91.
  106. Basu, T. K., Vitamin C-aspirin interactions. Int J Vitam Nutr Res Suppl, 1982. 23: p. 83-90.
  107. Brown, B. G., et al., Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med, 2001. 345(22): p. 1583-92.
  108. Heaney, M. L., et al., Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs. Cancer Res, 2008. 68(19): p. 8031-8.
  109. Levine, M., M.G. Espey, and Q. Chen, Losing and finding a way at C: new promise for pharmacologic ascorbate in cancer treatment. Free Radic Biol Med, 2009. 47(1): p. 27-9.
  110. Feetam, C. L., R. H. Leach, and M. J. Meynell, Lack of a clinically important interaction between warfarin and ascorbic acid. Toxicology and Applied Pharmacology, 1975. 31(3): p. 544-547.
  111. Sattar, A., J. E. Willman, and R. Kolluri, Possible warfarin resistance due to interaction with ascorbic acid: case report and literature review. Am J Health Syst Pharm, 2013. 70(9): p. 782-6.

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

Pročitaj više o autoru

60-dana
Compare
Quick view
Add to Lista želja
Dodaj u košaricu

Vitamin C 1000 i acerola

,
15.49 €
60-dana
Compare
Quick view
Add to Lista želja
Dodaj u košaricu

Vitamin C 1000 i Cink i Vitamin D3

, ,
20.50 €
60-dana
Compare
Quick view
Add to Lista želja
Dodaj u košaricu

Vitamin C 500 i acerola

,
11.00 €
60-dana
Compare
Quick view
Add to Lista želja
Dodaj u košaricu

Vitamin C 500 i Cink

,
13.99 €
    Košarica
    Close
    Sign in
    Close

    No account yet?

    Start typing to see Proizvoda you are looking for.
    Shop
    0 Wishlist
    0 items Cart
    My account