Drugi nazivi: NAC, acetil-cistein, N-acetil-L-cistein, engleski: N-acetylcysteine, francuski: N-acétylcystéine, njemački: Acetylcystein

IUPAC: (2R)-2-acetamido-3-sulfanilpropanska kiselina

N-acetil cistein (NAC)

KRATAK SADRŽAJ:

Kemizam i povijest N-acetil cisteina

Povijest N-acetil cisteina

Mehanizam djelovanja N-acetil cisteina

Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje

Klinička primjena NAC-a

Nuspojave i interakcije

Reference

N-acetil cistein (NAC) već je desetljećima poznat lijek koji olakšava iskašljavanje, a uz druge lijekove može se koristiti kod kronične opstruktivne bolesti pluća. NAC je i antioksidans koji pomaže našem tijelu da se izbori s povećanim oksidativnim stresom. Zbog toga se koristi kao protuotrov kod trovanja pretjeranim dozama paracetamola te nekim drugim lijekovima i tvarima koje ugrožavaju zdravlje jetre oksidativnim stresom. NAC se lako topi u vodi i uglavnom se dobro podnosi. NAC može poboljšati misaone funkcije, plodnost i funkciju imunološkog sustava. Korištenje NAC-a treba odvojiti barem dva sata od uzimanja nekih antibiotika, a ne smije se koristiti s lijekom nitroglicerinom i lijekovima koji koče kašalj. Posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom. Korištenje NAC-a može smetati nekim laboratorijskim testovima u krvi i mokraći, poput kreatinina i ketonskih tijela. Koristite li NAC, a upućeni ste na pretrage, savjetujte se sa stručnim osobama u laboratoriju.

Kemizam i povijest N-acetil cisteina

N-acetil cistein (NAC) otkriven je šezdesetih godina XX. stoljeća kao tvar koja olakšava iskašljavanje. Vrlo brzo počeo se koristiti kod trovanja lijekom paracetamolom, jer pomaže antioksidativnoj zaštiti stanica jetre. Činjenica da NAC potiče naše vlastite antioksidanse potaknula je njegovo ispitivanje i u drugim bolestima.

Kemizam N-acetil cisteina

N-acetil cistein (NAC) je jednostavan spoj octene kiseline (acetat) i aminokiseline L-cisteina. Octena kiselina vezana je za dušik, amino skupinu cisteina, pa otuda i „N“ u nazivu NAC-a. U tijelu dolazi do razgradnje NAC-a na octenu kiselinu i cistein. Acetilna skupina mijenja svojstva cisteina. Cistein je na fiziološkom pH krvi zwitterion, što znači da ima pozitivan i negativan naboj na molekuli. Acetilna skupina mijenja svojstva i NAC postaje negativno nabijen na fiziološkom pH. To je i presudno za dio njegovih bioloških svojstava. Cistein je uvjetno esencijalna aminokiselina, što znači da ga naše tijelo može stvoriti iz aminokiseline metionina, no poželjno je da ga unosimo i hranom. Cistein je u ljudskom tijelu izvor molekule keratina kose i noktiju, glavnog antioksidansa organizma glutationa, te sumporovodika i niza vitalnih sumporovih spojeva.

N-acetil cistein dobiva se kemijskom sintezom iz cisteina prirodnog izvora i derivata octene kiseline. NAC se nalazi i prirodno prisutan u nekim biljkama poput luka, Allium cepa, no u količinama nedovoljnim za uobičajene kliničke doze NAC-a [1].

Povijest N-acetil cisteina

Čak i u ozbiljnoj literaturi nalazimo podatak da je N-acetil cistein (NAC) sintetiziran ranih šezdesetih godina u tvrtki Mead Johnson and Co [2]. Većina radova i knjiga započinje njegovu povijest kliničkom primjenom šezdesetih godina XX. stoljeća, ali njegova priča započinje tridesetak godina prije. Norman Vingate Pirie bio je američki kemičar koji se bavio kemijom sumpornih spojeva. Godine 1930. koristio je metodu budućeg nobelovca Vincenta du Vigneauda i kemičara Bena H. Nicoleta, koji su zagrijavanjem aminokiseline cistina u natrijevoj lužini s anhidridom octene kiseline dobili spoj octene kiseline i cistina, N-acetil-cistin [3, 4]. Cistin nije isto što i cistein. Dvije molekule cisteina povezuju se preko sumpornog atoma u cistin. Norman Vingate Pirie ponovio je njihove uvjete koristeći bakar i cistein, a ne cistin kao sirovinu, i prvi je dobio velike kristale N-acetil cisteina [5]. Budući nobelovac Vincent du Vigneaud upozorio ga je na mogući problem racemizacije, odnosno promjene strukture molekule, pa je Norman poboljšao uvjete sinteze [6]. Njegov rad bio je motiviran čistom kemijom i nije imao cilj stvoriti lijek, pa gotovo trideset godina za NAC nije znao nitko osim kemičara u tom uskom specijaliziranom području.

Sasvim tiho, Aaron Leonard Sheffner iz tvrtke Mead Johnson & Company, Evansville, Indiana, predao je patent 26. kolovoza 1960. godine. U njemu nije patentirao sintezu ili sâm spoj NAC, već njegovo neočekivano biološko svojstvo koje bi ga moglo učiniti lijekom. Ne bi niti mogao patentirati spoj jer je on već bio objavljen, a Aaron je vrlo korektno i točno naveo u patentu Pirieov rad. NAC je otapao sluz (mukus), odnosno smanjivao je njenu viskoznost. Korištenjem sputuma (iskašljaja) ljudi zamijetio je da NAC i njemu srodni spojevi otapaju velikom brzinom sluz nakupljenu u obliku malih kuglica. U patentu navodi i pilot klinički pokus na prehlađenoj mladoj ženi i sedmomjesečnom djetetu začepljena nosa kojima je ukapao u nos otopinu NAC-a. Vrlo brzo nos je postao prohodniji i disanje se normaliziralo. Danas ovako rana studija na ljudima ne bi bila moguća, ali to je bilo drukčije vrijeme, a sama lokalna terapija bila je niskog rizika za sudionike. Godine 1963. patent je odobren i danas ga možete naći pod brojem 3,091,569.

Aaron nije patentirao samo djelovanje NAC-a. U patentu se navode i drugi spojevi: N-propionil-cistein, N-kaproil-cistein, N-benzoil-cistein, acetil-penicilamin i N-acetil-β-merkapto-izoleucin. Glavna prednost NAC-a bio je ugodniji okus i bolja stabilnost u vodenim otopinama, pogotovo u odnosu na cistein. Tellis Alexander Martin i Aaron Leonard Sheffner prijavili su novi patent broj 3,340,147 28. lipnja 1965., s molekulama sličnim NAC-u, koje su trebale biti još efikasnije od NAC-a. NAC ih je nadživio i niti jedna nije ušla u kliničku primjenu. Nakon patentiranja Aaron je objavio rezultate i u znanstvenom radu u kojem je koristio jednostavan eksperiment na mukoproteinima iz sluzi probavnog trakta svinje [7]. NAC je smanjivao i njihovu viskoznost, a ne samo sluzi iskašljaja ljudi. Zanimljivo, rezultati prve kliničke studije objavljeni su 1962. godine, godinu dana prije Aaronove publikacije [8]. Studija nije bila randomizirana i placebo kontrolirana, ali je otvorila vrata kasnijim studijama. Voditelj studije, dr. Watts R. Webb iz Jacksona u Mississippiju, u radu je prikazao u staklenim tikvicama količinu iskašljaja pacijenta oboljelog od bronhitisa prije i nakon liječenja NAC-om i za njegovo kliničko iskustvo to je bilo spektakularno povećanje. NAC je ispitao i na pacijentima s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti. Dr. Watts dao si je puno truda i NAC je ispitao na čak 285 pacijenata. Zapisao je da je najzadovoljniji učinkom NAC-a nakon traheotomije, operativnog otvaranja dušnika u području vrata. Pacijenti liječeni NAC-om nisu imali komplikacije nakon operacije i niti jedan pacijent nije dobio infekciju, dok je bez intervencije NAC-om 17 posto bolesnika obolijevalo od infekcija dišnog sustava.

U kratkom vremenu NAC je našao svoju kliničku primjenu u olakšavanju iskašljavanja [9]. NAC je bio brzo učinkovit kod atelektaze pluća, stanja u kojem dio pluća ostane bez zraka i stisne se, dok je kod drugih stanja, poput bronhitisa ili kronične opstruktivne bolesti pluća, bilo potrebno nekoliko dana do tjedana da se uoči poboljšanje stanja pacijenata. Postojala je razlika u formulacijskom pristupu i aplikaciji s dvije strane Atlantika. U SAD-u koristila se 5-10-postotna otopina NAC-a, a u Europi se on koristio i kao oralni lijek. Inhalacija je znala biti problematična zbog iritacije dišnog sustava. Osamdesetih godina XX. stoljeća mehanizam djelovanja samo se djelomično odmaknuo od Aaronovih istraživanja. Slobodne -SH skupine acetil-cisteina reducirale su -S-S- skupine u sluzi i time još smanjivale viskoznost. NAC regulira lučenje sluzi u dišnom sustavu, a povremene mučnine izazvane NAC-om hranile su ideju da NAC blagom stimulacijom refleksa povraćanja stimulira živac vagus i time olakšava iskašljavanje [9, 10]. Farmakologija tog vremena još se živo sjećala biljnog emetika ipekakuane, tvari koja izaziva povraćanje, a koja se koristila u maloj dozi u liječenju kašlja. Antioksidativni učinak NAC-a utkan je u sâmo njegovo otkriće, a sedamdesetih godina doći će do prve prave kliničke primjene antioksidansa u klinici. Najvažniju ulogu u tom procesu odigrao je lijek paracetamol [11].

Paracetamol (acetaminofen) uveden je u kliničku praksu pedesetih godina kao antipiretik, lijek protiv vrućice. Lijek je vrlo siguran pod jednim uvjetom, a to je poštivanje dnevne doze. U suprotnom može doći do trovanja previsokim dozama paracetamola. Prva dva slučaja opisana su u Škotskoj 1966. godine. Trideset godina stara žena pokušala je samoubojstvo popivši pedeset tableta paracetamola i hospitalizirana je s teškim oštećenjem jetre. Preminula je treći dan. Isto se dogodilo mladom muškarcu koji je popio 150 tableta i votku [12]. Kasnije su počeli pljuštati slučajevi trovanja paracetamolom ne samo u slučaju pokušaja samoubojstava, već i (ne)namjernog prekoračenja propisane dnevne granice doza. Imali smo sreću da je to bilo doba intenzivnog proučavanja antioksidansa i početkom sedamdesetih godina mehanizam toksičnosti paracetamola objašnjen je oksidativnim stresom. Potkraj sedamdesetih godina identificiran je mehanizam zaštite glutationom [13]. Istih sedamdesetih godina za liječenje trovanja paracetamolom predložena su tri potencijalna antioksidansa koji u strukturi sadrže sumpor: cisteamin, NAC i aminokiselina metionin. Cisteamin je prvi korišten kao protuotrov za trovanje paracetamolom 1974. godine, no nuspojave su bile slabost i mučnina. Dvije godine kasnije u Edinburghu liječnici su prvi put koristili otopinu NAC-a intravenski. Ta je otopina bila namijenjena inhalaciji, a ne intravenskoj primjeni, pa su je pročistili filtrom koji uklanja bakterije. Bilo je to drukčije, malo hrabrije doba medicine, a uspjeh je bio potpun. Intravenski NAC postao je lijek protiv trovanja paracetamolom u Europi, dok je FDA u SAD-u bio oprezniji i sve do devedesetih godina paracetamol se propisivao oralnim putem.

Zašto je paracetamol toksičan samo u velikim dozama? Najveća doza u 24 sata iznosi 3-4 grama na dan, ovisno o regulativi u pojedinim državama, a pojedinačna doza 1 gram na dan. U tim dozama većina se paracetamola metabolizira u sulfat i glukuronid i tako sigurno izlučuje iz tijela bubrezima u mokraću i dijelom kroz žuč. Manji dio doze, 5-10 posto, prolazi metabolizam enzimima citokromima poput CYP 2E1 i CYP 3A4 u N-acetil-p-benzokinon imin (NAPQI). NAPQI je reaktivna otrovna molekula i jetra troši stanični antioksidans glutation da neutralizira njen štetan učinak. Prekoračenjem doze zasiti se enzimski sustav koji stvara bezopasne sulfate i glukuronide, a taj višak počinje se metabolizirati citokromima u NAPQI [14]. Povećana razina NAPQI troši dostupni glutation i stanice jetre počinju propadati zbog oksidativnog stresa. Dolazi do naglog propadanja jetre i smrti. Slučaj paracetamola naučio nas je da je jedna od funkcija NAC-a povećanje stvaranja glutationa (pogledati Mehanizam djelovanja).

Ovi događaji i otkrića kreirali su današnji pojam indikacija NAC-a u užem smislu, a to su mukolitično djelovanje kod kašlja i korištenje NAC-a kao protuotrova. Koliko NAC ima drugih perspektiva? Doista lijepu priču isprepletenu osobnim iskustvom i patnjom pacijenata s HIV-om napisala je u ich formi znanstvenica Leonore A. Herzenberg sa sveučilišta Stanford [15]. Kao bazična znanstvenica zainteresirala se za NAC proučavajući efekt HIV proteina Tat. U njezinu laboratoriju Tat protein izazivao je apoptozu (programiranu smrt) ljudskih limfocita, ali samo u povećanoj količini kisika kakva postoji u atmosferi. U tijelu, stanice su izložene manjoj količini kisika od atmosferske razine i spuštanje razine kisika smanjivalo je smrt stanice zbog manjeg oksidativnog stresa. Dodavanje NAC-a, čak i uz povišenu razinu kisika, imalo je isti učinak. Zaintrigiran in vitro podacima, američki imunolog Anthony Fauci započeo je kratko kliničko ispitivanje NAC-a u HIV pacijenata. Bilo je to doba prije prvog antiretroviralnog lijeka, AZT-a. NAC nije smanjivao broj virusnih čestica u krvi. Na scenu je uskoro stupio AZT. Tim Leonore Herzenberg krenuo je u drugom pravcu. U pacijenata zaraženim HIV-om pada sadržaj glutationa u stanicama, a u osmotjednoj placebo kontroliranoj studiji NAC je povećavao glutation. Na studiju ih je potaknuo njemački imunolog Wulf Droge. Dogodio se slučaj da je njemački farmaceut poznavao Wulfa i čuo za njegova proučavanja HIV-a. Farmaceut je bio osobno motiviran; njegov je sin bio HIV pozitivan i u to doba bila je to spora smrtna presuda. Wulf je isprva predložio korištenje aminokiselina sa sumporom poput cisteina, a farmaceut je razmišljao čistom pragmatičnom logikom. U ljekarni je već imao oralni lijek koji sadrži NAC, znao je da su srodne strukture, samo Wulf nije bio siguran kakav će biti učinak. Farmaceutov sin se oporavio, počeo je ponovo raditi i dobio neko vrijeme kvalitetnijeg života dok ga bolest nije sustigla, jer NAC, kako je Fauci već prije dokazao, ne može smanjiti broj virusnih čestica. Wulf je poslao pismo na adresu stotinjak imunologa kako bi ih potaknuo da razmotre mogućnost korištenja NAC-a za poboljšanje kvalitete života, ali jedino je tim Leonore prihvatio tu ideju. Uskoro su dali isti savjet njihovom poznaniku, koji s NAC-om tako dobio na vremenu da dočeka visokoaktivnu antiretroviralnu terapiju (HAART).

NAC nikada nije mogao postati lijek protiv HIV-a, ali se otvorila njegova druga mogućnost: može li NAC pomoći i kod drugih bolesti u kojima pada razina glutationa, a ne samo trovanja lijekovima i kemijskim tvarima? Može li to utjecati na kvalitetu života? Do današnjeg dana nismo dobro odgovorili na to pitanje. Najsmisleniji mehanizam djelovanja NAC-a je povećanje glutationa bez obzira na uzrok njegova pada.

Mehanizam djelovanja (farmakodinamika) N-acetil cisteina

U našem tijelu iz N-acetil cisteina (NAC-a) nastaje tvar cistein. Cistein omogućuje stvaranje našeg glavnog antioksidansa, glutationa. Na taj način štiti stanice od oksidativnog stresa i pomaže kod trovanja tvarima koje smanjuju glutation. I u nekim drugim bolestima poput infekcija može doći do oksidativnog stresa. Više od pola stoljeća NAC je lijek koji olakšava iskašljavanje.

U početku sve je izgledalo jednostavno. N-acetil cistein (NAC) je otkriven kao tvar koja smanjuje viskoznost sluzi u dišnom sustavu, što olakšava iskašljavanje. Sve se pomalo zakompliciralo uvođenjem NAC-a kao protuotrova kod trovanja paracetamolom (vidjeti kemizam i povijest N-acetil cisteina). NAC nije samo razrjeđivao sluz, već je bio antioksidans i podizao razinu vlastitog glutationa. U tijelu se NAC razgrađuje na aminokiselinu cistein, koja podiže glutation. Istraživanje farmakokinetike (apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja) te farmakodinamike (mehanizma djelovanja) NAC-a otvaralo je prostor za dodatna pitanja:

Bioraspoloživost oralnih lijekova koji sadrže NAC je niska. Kako to da se onda oralni lijek koristi kod kašlja kao i inhalacija NAC-om? U dišnom sustavu oralna primjena ne može dosegnuti razinu koja se postiže inhalacijom. Oralni lijek trebao je biti manje učinkovit ili neučinkovit.
Koliko su in vitro ispitivanja antioksidativnog djelovanja relevantna za njegovu kliničku primjenu? Može li NAC konkurirati brzim i efikasnim enzimskim antioksidativnim sustavima u tijelu?
Oralni i intravenski NAC podiže razinu glutationa u slučaju njegova manjka, primjerice kod trovanja paracetamolom. No, do koje mjere može NAC povećati glutation u inače zdravih osoba ili u bolestima gdje ne dolazi do pada glutationa u stanicama? Postoje li mehanizmi neovisni o glutationu?
NAC-a povećava glutation, jer u organizmu iz njega nastaje cistein. Zašto onda ne koristimo cistein?
Koji su dodatni mehanizmi djelovanja NAC-a?

Autori nekoliko kvalitetnih radova pokušali su dati odgovore na ova pitanja [16-21].

Započnimo od naizgled najbanalnijeg, četvrtog pitanja. Zašto N-acetil cistein, a ne cistein? NAC se relativno brzo metabolizira i pretvara u cistein. Nije li onda svejedno što bismo dali? Aaron Leonard Sheffner prvi nam je dao konkretan odgovor. NAC je stabilnija molekula od cisteina, koji se lako oksidira u time prelazi u cistin, koji je slabo topiv. Miris i okus NAC-a nešto je ugodniji od okusa cisteina, što je bilo vrlo bitno kod inhalacijske i oralne primjene. Kasnije ćemo doznati da to nisu jedini razlozi, ali je već i to potpuno dovoljno da kao lijek koristimo NAC.

Koliko je NAC doista direktan antioksidans u tijelu? Brojna in vitro istraživanja ne ostavljaju prostor dvojbi. NAC je doista antioksidans sve dok ne uđemo dublje u priču. NAC reagira vrlo brzo s pro-oksidativnim tvarima poput radikala dušikova oksida [16]. No, taj radikal ionako brzo reagira s drugim molekulama. S vrlo čestim pro-oksidansima, peroksidima i superoksidom reagira toliko sporo da se postavlja pitanje: može li uopće NAC u tijelu s njima reagirati? Gotovo sigurno ne. Uostalom, za te molekule ionako koristimo specijalizirane i brze enzimske sustave.

Slobodna -SH skupina ključna je za antioksidativni učinak NAC-a i smanjenje viskoznosti sluzi. U toj reakciji NAC reducira proteine koji su povezani disulfidnim mostom, -S-S-, odvajajući ih u dvije -SH skupine. Za takav učinak potrebne su koncentracije koje se mjere u molima po litri koje se možda postižu inhalacijskom primjenom, ali vjerojatno ne i oralnom. Ideja da NAC kola po tijelu i nasumično cijepa -S-S- skupine bila bi opasna, jer nekim proteinima, poput inzulina, ta skupina omogućava djelovanje. No, moguće je da NAC utječe na enzimski reguliran proces očuvanja cisteina u skupini proteina SCCP (sensitive-cysteine-containing proteins; proteini koji sadrže osjetljivi cistein) [20]. Taj je proces reguliran, a ne nasumičan.

NAC podiže glutation u stanjima kada je smanjen u stanici i ta činjenica nije temeljena samo na in vitro studijama, već i u ljudima. Što je glutation? Glutation je jedan od glavnih antioksidansa biljaka, životinja, gljiva te nekih bakterija i arheja. Sastoji se od triju aminokiselina: glutaminske kiseline, glicina i cisteina. U prvom koraku sinteze sudjeluje enzim glutamat-cistein ligaza, koja spaja glutaminsku kiselinu i cistein. To je ograničavajući korak u stvaranju glutationa. Nakon toga glutation sintaza veže glicin za glutation. Slobodna -SH skupina, baš kao u slučaju NAC-a, nužna je za biološku funkciju.

Zašto NAC podiže glutation? Cistein je ograničavajući reaktant kojeg ima najmanje, a cistein nastaje iz NAC-a. Trovanje paracetamolom bilo je najrobusnija klinička potvrda koristi od podizanja sniženog glutationa, linija koja povezuje in vitro i in vivo studije s primjenom u ljudima. Ipak, NAC ima ograničenja. On ne može znatno povećati normalnu razinu glutationa, jer je i njegovo stvaranje u stanici kontroliran proces. Niz pažljivo dizajniranih eksperimenata potvrdio je da dio mehanizma djelovanja nije samo posredovan povećanjem glutationa, ali to je otvorilo ponor pitanja koji su to mehanizmi [17, 19]. NAC povećava stvaranje sumporovodika (H2S), jer je cistein jedini izvor ovog plina neugodna mirisa u tijelu. Sumporovodik budi asocijacije na pokvarena jaja i vulkanske fumarole te izaziva strah zbog toksičnosti. On je puno više od toga.
Kako nastaje sumporovodik u tijelu? Aminokiselina cistein jedini je izvor sumporovodika u tijelu. Čak tri enzimska sustava stvaraju sumporovodik iz cisteina i za aktivnost ovih procesa potreban je vitamin B6 [22].

Cistationin-β-sintaza stvara sumporovodik reakcijom dviju aminokiselina, cisteina i homocisteina. U toj reakciji, osim sumporovodika, nastaje cistationin. U živčanom sustavu aktivnost ovog enzima je visoka.
Cistationin-γ-lijaza direktno iz cisteina ili homocisteina stvara piruvat (grožđanu kiselinu), sumporovodik i amonijak. Enzim je aktivan u krvožilnom sustavu.
Djelovanjem cistein aminotransferaze u prvom koraku nastaje 3-merkaptopiruvat, a u drugom koraku pomoću enzima merkaptopiruvat sulfotransferaze atom sumpora iz 3-merkaptopiruvata prenosi se na -SH skupinu u proteinima i nastaje sulfanski sumpor (pogledati dalje). U trećem koraku tioredoksin može stvoriti sumporovodik. Ovaj proces vjerojatno ovisi o reduciranoj α-lipoičnoj kiselini.

Sumporovodik nastaje i u mikrobiomu. Jedna skupina bakterija, poput rodova Desulfovibrio i Bilophila, stvaraju sumporovodik iz sulfata, a niz drugih rodova bakterija mogu ga stvoriti iz cisteina [23].

Sumporovodik je jedan od triju plinova koji služe prijenosu signala i kontroli niza fizioloških procesa, uz ugljični monoksid i dušikov oksid [24]. Igra ulogu u kontroli imunološkog sustava, štiti krvožilni sustav, sudjeluje u normalnoj funkciji živčanog sustava i služi kao zaštitnik stanica od stresa [22, 25-27]. Sumporovodik nije jedini spoj i postoje brojni njegovi metaboliti koji sudjeluju u fiziološkim procesima. Ti metaboliti koji nastaju iz sumporovodika nose zajednički naziv „sulfanski sumpor“ (engleski: sulfane sulfur), koji je po definiciji spoj koji sadrži dva ili više povezana atoma sumpora. To mogu biti [28, 29]:

persulfidi R-S-S-H
polisulfidi R-S-Sn-S-R
tiosulfati SO3S-
tiosulfonati R-SO3S-
politionati SO3SnSO3-
elementarni sumpor S.

NAC povećava stvaranje i sumporovodika i sulfanskog sumpora u mitohondrijima [17]. Nastanak sulfanskog sumpora NAC potiče djelujući na dva enzima: 3-merkaptopiruvat sulfotransferaze i sulfide:kinon oksidoreduktaze. Zanimljivo, djelovanje enzima sulfide:kinon oksidoreduktaze ovisi o koenzimu Q10, što povezuje njega i NAC.

U evoluciji shvaćanja mehanizma djelovanja NAC-a maknuli smo se od uobičajene razine NAC-a kao antioksidansa čiji mehanizam podsjeća na uvjete u epruveti, ali ne i u čovjekovu tijelu, i došli do razine podizanja glutationa i sudjelovanja u sumporovodik-sulfanski sumpor sustavu kontrole fizioloških procesa i zaštite stanica. Ovo su najvjerojatniji mehanizmi djelovanja NAC-a koji su riješili prethodno postavljenih pet pitanja.

Vratimo se natrag na pitanje broj četiri: a zašto ne koristimo cistein kad je NAC samo izvor cisteina? Naime, cistein koji nastaje iz NAC-a odgovoran je i za nastanak sumporovodika i sulfanskog sumpora. Prividni problemi nestabilnosti ili okusa cisteina, koje je zamijetio još Aaron Leonard Sheffner, mogli bi se riješiti modernom farmaceutskom tehnologijom. Skupina njemačkih znanstvenika predložila je trenutačno najbolje objašnjenje [19]. NAC je sigurniji i manje toksičan od cisteina. Naime, sumporovodik je koristan u određenom rasponu koncentracije, a previše sumporovodika postaje štetno. Nagli unos većih količina cisteina u organizam, koje bi bile usporedive s kliničkim dozama NAC-a, štetio bi organizmu zbog povećanja sumporovodika. NAC se polakše metabolizira i sporije ulazi u stanice, pa nastali cistein ne postiže nagli porast kao kad bi se koristio cistein. Ostaje otvoreno pitanje može li oralna doza od 200 do 600 mg dovoljno djelovati na porast sumporovodika i sulfanskog sumpora, ili to uspijeva tek veća, intravenska doza NAC-a.

Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje

N-acetil cistein (NAC) lako apsorbiramo, a u tijelu ga pretvaramo u prirodnu tvar cistein. On omogućuje antioksidativnu obranu organizma. Dio viška izlučujemo mokraćom. Koristi se oralno u tabletama, šumećim tabletama i kapsulama, a u bolnicama se koristi i u injekcijama.

Već je tijekom samog otkrića N-acetil cisteina (NAC) otkriveno da je stabilniji od aminokiseline cisteina (vidjeti Kemizam i povijest N-acetil cisteina). Ipak, u samim formulacijama može doći do oksidacije NAC-a u spoj N,N-diacetil-cistin (DAC). Prema zahtjevu Europske farmakopeje, u NAC-u smije biti najviše 0,3 % DAC-a tijekom cijelog trajanja roka valjanosti proizvoda na tržištu. Za razliku od NAC-a, iz DAC-a ne može nastati cistein. Treba biti oprezan s dodacima prehrani koji prodaju NAC u prahu, a ne u kapsulama i tabletama, jer izloženost kisiku tijekom vremena povećava oksidaciju NAC-a u DAC. Generalno, ljekoviti oblici poput kapsula trebali bi biti stabilni, no poželjno je da proizvodi imaju stabilitetnu studiju ukoliko nisu lijekovi, a pažnja je potrebna i tijekom pripreme otopina za intravensku primjenu [30-32].

Oralna bioraspoloživost NAC-a je niska, manja od 10 posto. Razlog tome nije loša apsorpcija, već intenzivan metabolizam NAC-a u cistein i kasniji metabolički procesi cisteina. Za sada ne postoji jasan aktivni transport NAC-a. Aminokiselina cistein ulazi u stanice pomoću ASCT1 (Slc1a4) transportera. ASCT1 je transportni sustav za neutralne aminokiseline alanin, serin, cistein i treonin te omogućuje njihov transport i u mozak, ali kroz njega ne može prolaziti NAC, jer je negativnog naboja na fiziološkom pH. NAC relativno teško prolazi staničnu membranu pasivnom difuzijom, pa ulazi sporijom difuzijom ili kroz proteine koji transportiraju anione [33]. Nakon ulaska u stanice enzim aminoacilaza-1 odcjepljuje octenu kiselinu s NAC-a uz nastanak cisteina [34]. Proces nije iznimno brz i na taj način smanjuje se rizik od naglog skoka slobodnog cisteina i sumporovodika. NAC povećava dostupnost cisteina i na drukčiji način, a ne samo vlastitim metabolizmom. NAC može reducirati cistin u cistein, koji se nalazi u relativno velikoj koncentraciji u plazmi. Studije na stanicama i eksperimentalnim životinjama potvrđuju kako je to vrlo važan proces kojim NAC povećava sadržaj cisteina u stanicama [33, 35, 36].

Porastom oralne doze dolazi do proporcionalnog povećanja doze u krvi. Davanjem doza od 200, 600 i 1200 mg dobiveni su sljedeći rezultati [37]:

	200 mg	600 mg	1200 mg	600 mg ponavljajuća doza
C_max (µmol/l)	1.64 ± 0.89	2.67 ± 1.68	2.99 ± 1.20	2.27 ± 1.00
T_max (minute)	28 ± 13	39 ± 19	52 ± 25	41 ± 22
Bioraspoloživost (%)	7.6 ± 2.2	8.3 ± 2.5	11.6 ± 2.8	8.3 ± 2.3

NAC prolazi brzi metabolizam, što smanjuje bioraspoloživost, a porastom doze nešto raste vrijeme potrebno da se dostigne veća koncentracija u krvi. Bioraspoloživost je slična za sve doze.

Farmakokinetička ispitivanja 100 mg NAC-a obilježenog radioaktivnim sumporom pokazala je brzu apsorpciju gdje se unutar 2-3 sata postizala maksimalna koncentracija u krvi. 22 % radioaktivnosti izlučilo se urinom tijekom 24 sata, što znači da znatan dio NAC-a ostaje prisutan kao cistein i drugi metaboliti. 64 % radioaktivnog sumpora čvrsto je bilo vezano u proteinima krvi, a 5 % u plućima, vjerojatno kao cistein. Dio NAC-a se izlučuje čak i sluzi u plućima. Slična je koncentracija u plućima i krvi [38]. Rezultati su potvrđeni i u još jednoj studiji sa 600 mg oralnog NAC-a [39]. Oko 30 posto izlučilo se metabolitima u bubrezima, a bioraspoloživost je varirala od 6 do 10 posto.

Poluvrijeme života NAC-a je oko šest nakon oralne i intravenske primjene [40, 41]. Logično, intravenskim putem dobiva se oko četrnaest puta veća koncentracije od oralne primjene iste doze [42]. Prosječni klirens iznosi 0.11 litara/hr/kg. Kod pacijenata s kroničnim bolestima jetre, poput ciroze, mogu imati gotovo dvostruko veću koncentraciju u krvi, vjerojatno zbog smanjenog metabolizma NAC-a [43]. Pacijenti s jako oslabljenom bubrežnom funkcijom mogu imati i do 90 posto manji klirens NAC-a [44].

Klinička primjena NAC-a

N-acetil cistein (NAC) je protuotrov kod trovanja paracetamolom i nekim tvarima i lijekovima koji mogu oštetiti jetru. Koristi se da olakša kašalj kod infekcija pluća i kod nekih dugotrajnih bolesti pluća. NAC može poboljšati misaone funkcije, plodnost i funkciju imunološkog sustava.

Intravenski primijenjen N-acetil cistein (NAC) koristi se u liječenju oštećenja jetre izazvanog predoziranjem paracetamolom [45]. Najčešće se koristi sustav „tri vrećice“ (engleski: three bags). Prva doza je 150 mg/kg u 200 ml 5 % dekstroze kroz jedan sat (prva vrećica); potom 50 mg/kg u 500ml 5 % dekstroze sljedećih 16 sati (druga vrećica), te 100 mg/kg u 1 litri 5 % dekstroze kroz 16 sati (treća vrećica). Ukoliko se ne smije koristiti dekstroza, koristi se fiziološka otopina. Postoje i neki drugi pristupi i doziranja, primjerice 100 mg/kg kroz dva sata, a potom 200 mg/kg deset sati, što potencijalno smanjuje nuspojave [11].

Može li NAC pomoći kod zatajenja funkcija jetre drugih uzroka? Prema metaanalizi 11 studija, vjerojatno može, jer smanjuje smrtnost i encefalopatiju [46].

Oralni NAC u dozi od 200 do 600 mg na dan koristi se kao mukolitik kod kašlja. Djeca u dobi 2-5 godina koriste 100 mg NAC-a dva do tri puta na dan; 6-14 godina 200 mg dva puta na dan; svi stariji od 14 godina 200 mg tri puta na dan.

NAC se koristio već u prvoj kliničkoj studiji kod kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) kao sredstvo za olakšavanje iskašljavanja. Mišljenja i pozicije su se mijenjali kroz desetljeća. NAC može pomoći kod akutne egzacerbacije (pogoršanja stanja) u KOPB-u, ali ne povećava FEV1 [47]. Vjerojatno je manje djelotvoran od erdosteina [48]. Može pomoći u liječenju kroničnog bronhitisa kroz najmanje tri mjeseca primjene i dozom koja ne treba prelaziti 1200 mg na dan [49]. Mehanizam djelovanja nije samo olakšavanje iskašljavanja. NAC povećava aktivnost regulatornih CD4 limfocita (Treg) i smanjuje aktivnost Th17 limfocita putem hipoksija inducibilnim faktorom tip 1α u dozi od 1,2 grama na dan, i time djeluje protuupalno [50].

Dugo godina NAC se koristio u nekim zemljama za smanjenje rizika od bubrežnog oštećenja primjenom kontrastnih sredstava. Najčešće su oralne doze od 600 mg dva puta na dan, obično dan prije te dan nakon primjene takvih sredstava u dijagnostici. Prva studija objavljena 2000. godine u The New England Journal of Medicine masovno je zainteresirala stručnjake. Mjerenjem kreatinina kao markera oštećenja bubrega uočeno je smanjenje od rizika oštećenja bubrega. NAC nije skup, nije opasan i njegova primjena je jednostavna. Poslije je objavljeno više od stotinu studija s kontradiktornim zaključcima. Velike metaanalize pokazale su problem kada razmatramo samo statistiku, a kritički ne analiziramo razloge takvih dubokih razlika. Posljednja metaanaliza iz 2022. godine najbolje je analizirala sve aspekte studija NAC-a u ovoj indikaciji [51]. Analizom 101 kliničke studije potvrđuje se povoljan učinak NAC-a. To je u suprotnosti s rezultatima nekoliko velikih studija s više od 500 sudionika. Uočeno je nekoliko problema:

Malene studije s manje od 50 sudionika obično su pokazale daleko bolji učinak od velikih studija s više od 1000 sudionika; što je bilo manje štetnih događaja, to je bila veća vjerojatnost da NAC ima povoljan učinak.
Čak 69 studija u metaanalizi bilo je dizajnirano s manje od 200 sudionika i rezultati tih studija zamagljivali su rezultate velikih studija.
Kreatinin nije dobar biomarker realnog kliničkog učinka, a korišten je u studijama. Kada se koriste drugi klinički parametri, poput MAKE90 (major adverse kidney events; glavni štetni događaji povezani s bubrezima), potreba za transplantacijom i dijalizom, NAC nije djelotvoran.
Postoji problem interferencije NAC-a s čestom Jaffeovom metodom, ali i drugim metodama određivanja kreatinina, i NAC je analitički smanjivao kreatinin i time i biokemijsku procjenu oštećenja bubrega; koristeći drugi biomarker, cistatin C, taj se efekt gubio.

NAC, nažalost, ne sprječava teža oštećenja bubrega izazvana kontrastnim sredstvima.

U devet studija NAC djeluje pozitivno u pacijenata s infarktom miokarda sa ST elevacijom, smanjujući smrtnost, pojavu težih štetnih srčanih događaja i razinu troponina T [52]. Može li NAC pomoći smanjiti rizik od oštećenja bubrega nakon operativnih zahvata na srcu? Čini se da ne, a razlog može opet ležati u problemu postavljanja kreatinina kao jednog od parametara u procjeni stanja bubrega. Veće doze imale su snažniji učinak na kreatinin [53].

NAC može pomoći kod neplodnosti u žena povezane ili nepovezane sa sindromom policističnih jajnika. Učinak je bio izraženiji u žena s povećanim indeksom tjelesne težine i inzulinskom rezistencijom, ali mora se naglasiti da je bio manje djelotvoran od metformina [54]. NAC može potencijalno povećati motilitet i broj spermatoizoida, poboljšati morfološke parametre te ejakulacijski volumen [55]. Potrebne su veće studije prateći najbitniji od svih parametara – uspješnu trudnoću.

Postoji mogućnost da NAC poveća uspjeh eradikacije Helicobacter pylori uz antibiotsku terapiju. Mehanizam možda uključuje djelovanje na biofilm, ali drugi zaštitni i imunomodulatorni mehanizmi su mogući [56]. Potrebne su daleko veće studije. NAC može smanjiti rizik od ototoksičnosti dugotrajnom primjenom aminoglikozidnih antibiotika, što može biti korisno saznanje u slučaju potrebe liječenja tuberkuloze rezistentne na druge lijekove protiv tuberkuloze [57]. NAC isto tako može pomoći u slučaju hepatotoksičnosti izonijazida, pirazinamida i rifampicina [58]. NAC ne smanjuje rizik od smrtnog ishoda kod sepse, a može biti i rizičan ako se daje 24 sata nakon početka simptoma [59].

Suplementacija NAC-om ne utječe na performanse sportaša, no ostaje puno otvorenih pitanja [60]. U sedam studija uključenih u metaanalizu koristile su se velike, netipične doze NAC-a od 1,2 do čak 20 grama dnevno. To je poznati efekt pretjerivanja koji se prečesto sreće u sportskoj medicini, ne vodeći računa o starom pravilu da više nije uvijek bolje.

Postoji potencijal primjene NAC-a u psihijatriji zbog utjecaja na glutation i sustav sumporovodika. Nažalost, studije su male i zasad ne možemo u to biti sigurni bez daleko većih studija [61, 62]. S druge strane, NAC može uz standardnu terapiju pomoći u poboljšanju stanja pacijenata oboljelih od shizofrenije, no doze koje se koriste su obično 600 mg i više, sve do nekoliko grama na dan [63, 64]. NAC može poboljšati kognitivne performanse i zdravih ljudi, te kod Alzheimerove bolesti, bipolarnog poremećaja, shizofrenije i psihoze izazvane ketaminom, pa se nadamo da ćemo u budućnosti susretati više ciljanih kliničkih studija [65].

U malim studijama NAC je povoljno utjecao na imunološku funkciju kod niza bolesti. Smanjivao je bol i iritaciju očiju, halitozu i dnevnu žeđ u pacijenata sa Sjögrenovim sindromom. Studija je bila placebo kontrolirana [66]. Na tragu osobne priče Leonore Herzenberg (pogledati Kemizam i povijest N-acetil cisteina), u tri studije dokazan je pozitivan učinak NAC-a na imunološku funkciju pacijenata inficiranih HIV-om, uključujući aktivnost NK i T-stanica, i usporavao brzinu pada CD4⁺ T limfocita, ali nije utjecao na broj virusnih čestica [67, 68]. Nakon uvođenja visokoaktivne antiretroviralne terapije, interes za ispitivanje NAC-a u HIV pozitivnih pacijenata logično je smanjen, i to treba shvatiti pozitivno, a ne negativno. U studiji na menopauzalnim ženama starim 50-69 godina te starijih od 70 godina NAC poboljšava kemotaksiju neutrofila, fagocitozu, smanjuje proupalni citokin TNF-α i kemokin interleukin-8, te povećava glutation u neutrofilima i proliferaciju limfocita. Premda studija nije placebo kontrolirana, kontrolnu skupinu činile su žene starosti 30-49 godina [69]. U tim studijama korištene su vrlo razumne doze od 400 do 600 mg dnevno. U dvostruko slijepoj, randomiziranoj i placebo kontroliranoj pilot studiji u trajanju od četiri mjeseca, doze veće od 1,2 grama NAC-a smanjuju umor i aktivnost bolesti u pacijenata sa sistemskim lupusom [70]. NAC u dozi od 3,75 grama na dan ne smanjuje umor u pacijenata s multiplom sklerozom, no studija je trajala samo četiri tjedna [71]. NAC u dozi od 1,2 grama nije smanjivao simptome i upalne parametre u pacijenata s reumatoidnim artritisom [72]. Neobično je da nema više studija u pacijenata s imunološkim bolestima ili stanjima gdje je potrebno utjecati na imunološku funkciju ili kvalitetu života.

Nuspojave i interakcije s lijekovima i laboratorijskim analizama

N-acetil cistein (NAC) uglavnom se dobro podnosi i ne izaziva ozbiljne nuspojave. Korištenje NAC-a treba odvojiti barem dva sata od uzimanja nekih antibiotika, a ne smije se koristiti s lijekom nitroglicerinom i lijekovima koji koče kašalj. Posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom. Korištenje NAC-a može smetati nekim laboratorijskim testovima u krvi i mokraći, poput kreatinina i ketonskih tijela. Koristite li NAC, a upućeni ste na pretrage, savjetujte se sa stručnim osobama u laboratoriju.

NAC je siguran za primjenu i nuspojave oralne terapije su rijetke i obično vezane za probavni sustav. Mučnina, neugodan okus u ustima, povraćanje, glavobolja, sniženje krvnog tlaka i alergijske reakcije poput koprivnjače mogu se javiti tijekom primjene u manje od jednog od sto pacijenata [73]. Nuspojave poput teških alergijskih reakcija su češće kada se koristi intravenski NAC u liječenju trovanja paracetamolom.

NAC se ne koristi kod djece mlađe od dvije godine te kod osoba alergičnih na NAC.

Prema uputama za lijekove u Europskoj uniji, uzimanje NAC-a mora se odvojiti dva sata od primjene penicilinskih, tetraciklinskih i aminoglikozidnih antibiotika, dok se cefiksim i lorakarbef smiju koristiti istodobno. Pitanje interakcije s antibioticima nije jednostavno, primjerice, NAC može pojačati antimikrobno djelovanje penicilina [74]. NAC može pojačati učinak gliceril-trinitrata (nitroglicerina) [75, 76]. NAC se obično ne koristi kod primjene lijekova koji smanjuju refleks kašlja (antitusici), zbog smanjenog izbacivanja mukusa (sluzi) kašljem.

Aktivni ugljen može smanjiti efikasnost NAC-a zbog procesa adsorpcije. Bez obzira na to što neke studije to nisu potvrdile, to upozorenje nalazimo na uputama o primjeni NAC-a [77, 78]. Aktivni ugljen koristi se kod probavnih tegoba i nalazi se u nizu bezreceptnih lijekova ili dodataka prehrani.

NAC može interferirati (smetati) tijekom nekih laboratorijskih ispitivanja uzoraka krvi, seruma, plazme i urina. Standardna upute za primjenu NAC-a upozoravaju na mogućnost lažno pozitivnog rezultata tijekom ispitivanja ketonskih tijela u mokraći trakicama [79]. Postoji i upozorenje na mogućnost interferencije na brzi test na salicilate u urinu, premda studije upućuju na to da čak i visoke doze ne smetaju Trinderovim reakcijama, što uključuje i brzu metodu određivanja salicilata [80].

Upute na lijekovima ne upozoravaju na dobro dokumentirani problem interferencija s iznimno čestim postupcima određivanja kreatinina u krvi, prilikom čega mogu nastati lažno sniženi rezultati kod Jaffeove reakcije i drugih metoda određivanja [81]. Koristite li NAC, upozorite liječnika ili medicinskog biokemičara ako ste upućeni na određivanje kreatinina. NAC ne interferira s metodama određivanja cistatina C, pa to može biti dobar marker funkcije bubrega kod pacijenata na liječenju NAC-om.

Povremene druge interferencije su moguće, primjerice na specifičan test glukoza dehidrogenazom u pacijenata na intravenskom liječenju NAC-om, pa medicinski biokemičari trebaju imati na umu i druge moguće interferencije NAC-a [82].

Reference

Souza, G. A., et al., N-acetylcysteine an allium plant compound improves high-sucrose diet-induced obesity and related effects. Evid Based Complement Alternat Med, 2011. 2011: p. 643269.
Scriabine, A. and D. U. Rabin, New Developments in the Therapy of Pulmonary Fibrosis, in Advances in Pharmacology, S. J. Enna and M. Williams, Editors. 2009, Academic Press. p. 419-464.
Nicolet, B. H., Thiohydantoins derived from cystine and from cysteine Journal of Biological Chemistry, 1930. 88(1): p. 395-401.
Du Vigneaud, V. and L. Hollander, The Resolution of Inactive Cystine. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1930. 28(1): p. 46-47.
Pirie, N. W., The cuprous derivatives of some sulphydryl compounds. Biochem J, 1931. 25(2): p. 614-28.
Pirie, N. W. and T. S. Hele, Studies in the sulphur metabolism of the dog: The preparation and metabolism of d-acetylcysteine. Biochem J, 1933. 27(5): p. 1716-8.
Sheffner, A. L., The reduction in vitro in viscosity of mucoprotein solutions by a new mucolytic agent, N-acetyl-L-cysteine. Ann N Y Acad Sci, 1963. 106: p. 298-310.
Webb, W. R., Clinical evaluation of a new mucolytic agent, acetyl-cysteine The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 1962. 44(3): p. 330-343.
Ziment, I., Acetylcysteine: a drug with an interesting past and a fascinating future. Respiration, 1986. 50 Suppl 1: p. 26-30.
Franceschinis, R. L. P., Mucolytics and oral acetylcysteine. 1980, Copenhagen: Munksgaard.
Bateman, D. N. and J. W. Dear, Acetylcysteine in paracetamol poisoning: a perspective of 45 years of use. Toxicol Res (Camb), 2019. 8(4): p. 489-498.
Davidson, D. G. and W. N. Eastham, Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br Med J, 1966. 2(5512): p. 497-9.
Buckpitt, A. R., D. E. Rollins, and J.R. Mitchell, Varying effects of sulfhydryl nucleophiles on acetaminophen oxidation and sulfhydryl adduct formation. Biochem Pharmacol, 1979. 28(19): p. 2941-6.
Mazaleuskaya, L. L., et al., PharmGKB summary: pathways of acetaminophen metabolism at the therapeutic versus toxic doses. Pharmacogenet Genomics, 2015. 25(8): p. 416-26.
Herzenberg, L., History of N-Acetylcysteine. 2019. p. 3-15.
Tenório, M., et al., N-Acetylcysteine (NAC): Impacts on Human Health. Antioxidants (Basel), 2021. 10(6).
Ezeriņa, D., et al., N-Acetyl Cysteine Functions as a Fast-Acting Antioxidant by Triggering Intracellular H(2)S and Sulfane Sulfur Production. Cell Chem Biol, 2018. 25(4): p. 447-459.e4.
Šalamon, Š., et al., Medical and Dietary Uses of N-Acetylcysteine. Antioxidants (Basel), 2019. 8(5).
Pedre, B., et al., The mechanism of action of N-acetylcysteine (NAC): The emerging role of H2S and sulfane sulfur species. Pharmacology & Therapeutics, 2021. 228: p. 107916.
Martinez-Banaclocha, M., N-Acetyl-Cysteine: Modulating the Cysteine Redox Proteome in Neurodegenerative Diseases. Antioxidants (Basel), 2022. 11(2).
Raghu, G., et al., The Multifaceted Therapeutic Role of N-Acetylcysteine (NAC) in Disorders Characterized by Oxidative Stress. Curr Neuropharmacol, 2021. 19(8): p. 1202-1224.
Kimura, H., N. Shibuya, and Y. Kimura, Hydrogen sulfide is a signaling molecule and a cytoprotectant. Antioxid Redox Signal, 2012. 17(1): p. 45-57.
Braccia, D. J., et al., The Capacity to Produce Hydrogen Sulfide (H2S) via Cysteine Degradation Is Ubiquitous in the Human Gut Microbiome. Frontiers in Microbiology, 2021. 12.
Cao, X., et al., A Review of Hydrogen Sulfide Synthesis, Metabolism, and Measurement: Is Modulation of Hydrogen Sulfide a Novel Therapeutic for Cancer? Antioxid Redox Signal, 2019. 31(1): p. 1-38.
Sen, N., Functional and Molecular Insights of Hydrogen Sulfide Signaling and Protein Sulfhydration. J Mol Biol, 2017. 429(4): p. 543-561.
Dilek, N., et al., Hydrogen sulfide: An endogenous regulator of the immune system. Pharmacol Res, 2020. 161: p. 105119.
Lv, B., et al., Hydrogen sulfide and vascular regulation – An update. Journal of Advanced Research, 2021. 27: p. 85-97.
Wood, J. L., Sulfane sulfur, in Methods in Enzymology. 1987, Academic Press. p. 25-29.
Kolluru, G. K., X. Shen, and C.G. Kevil, Reactive Sulfur Species: A New Redox Player in Cardiovascular Pathophysiology. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2020. 40(4): p. 874-884.
Sommer, I., et al., Stability of N-Acetylcysteine (NAC) in Standardized Pediatric Parenteral Nutrition and Evaluation of N,N-Diacetylcystine (DAC) Formation. Nutrients, 2020. 12(6).
To, T.-P., et al., Stability of a Formulated N-acetylcysteine Capsule for Prevention of Contrast-Induced Nephropathy. Journal of Pharmacy Practice and Research, 2008. 38(3): p. 219-222.
Friciu, M. M., et al., Stability of N-Acetylcysteine 60 mg/mL in Extemporaneously Compounded Injectable Solutions. Can J Hosp Pharm, 2021. 74(4): p. 344-349.
Raftos, J. E., et al., Kinetics of uptake and deacetylation of N-acetylcysteine by human erythrocytes. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2007. 39(9): p. 1698-1706.
Lindner, H. A., M. Täfler-Naumann, and K.-H. Röhm, N-acetylamino acid utilization by kidney aminoacylase-1. Biochimie, 2008. 90(5): p. 773-780.
Whillier, S., et al., Role of N-acetylcysteine and cystine in glutathione synthesis in human erythrocytes. Redox Rep, 2009. 14(3): p. 115-24.
Zhou, J., et al., Intravenous Administration of Stable-Labeled N-Acetylcysteine Demonstrates an Indirect Mechanism for Boosting Glutathione and Improving Redox Status. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015. 104(8): p. 2619-2626.
Borgström, L. and B. Kågedal, Dose-dependent pharmacokinetics of N-acetylcysteine after oral dosing to man. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 1990. 11(2): p. 131-136.
Rodenstein, D., A. DeCoster, and A. Gazzaniga, Pharmacokinetics of oral acetylcysteine: absorption, binding and metabolism in patients with respiratory disorders. Clin Pharmacokinet, 1978. 3(3): p. 247-54.
Borgström, L., B. Kågedal, and O. Paulsen, Pharmacokinetics of N-acetylcysteine in man. Eur J Clin Pharmacol, 1986. 31(2): p. 217-22.
Holdiness, M. R., Clinical pharmacokinetics of N-acetylcysteine. Clin Pharmacokinet, 1991. 20(2): p. 123-34.
Olsson, B., et al., Pharmacokinetics and bioavailability of reduced and oxidized N-acetylcysteine. Eur J Clin Pharmacol, 1988. 34(1): p. 77-82.
Teder, K., et al., The Pharmacokinetic Profile and Bioavailability of Enteral N-Acetylcysteine in Intensive Care Unit. Medicina (Kaunas), 2021. 57(11).
Jones, A. L., et al., Pharmacokinetics of N-acetylcysteine are altered in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(4): p. 787-91.
Nolin, T. D., et al., Multiple-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of N-acetylcysteine in patients with end-stage renal disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2010. 5(9): p. 1588-94.
Chiew, A. L., et al., Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 2(2): p. Cd003328.
Shrestha, D. B., et al., N-acetyl cysteine versus standard of care for non-acetaminophen induced acute liver injury: a systematic review and meta-analysis. Ann Hepatol, 2021. 24: p. 100340.
Jiang, C., et al., Systematic review and meta-analysis of the efficacy of N-acetylcysteine in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Palliat Med, 2021. 10(6): p. 6564-6576.
Rogliani, P., et al., Efficacy and safety profile of mucolytic/antioxidant agents in chronic obstructive pulmonary disease: a comparative analysis across erdosteine, carbocysteine, and N-acetylcysteine. Respir Res, 2019. 20(1): p. 104.
Wei, J., et al., Effect of Orally Administered N-Acetylcysteine on Chronic Bronchitis: A Meta-analysis. Adv Ther, 2019. 36(12): p. 3356-3367.
Liu, X., Z. Hu, and H. Zhou, N-Acetylcysteine Improves Inflammatory Response in COPD Patients by Regulating Th17/Treg Balance through Hypoxia Inducible Factor-1α Pathway. Biomed Res Int, 2021. 2021: p. 6372128.
Magner, K., et al., Meta-analytic Techniques to Assess the Association Between N-acetylcysteine and Acute Kidney Injury After Contrast Administration: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open, 2022. 5(7): p. e2220671.
Jiang, S. J. and C. H. Huang, The Clinical Efficacy of N-Acetylcysteine in the Treatment of ST Segment Elevation Myocardial Infarction. Int Heart J, 2021. 62(1): p. 142-147.
Tan, Y. K., et al., N-Acetylcysteine's Renoprotective Effect in Cardiac Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2022. 28(2): p. 138-145.
Devi, N., et al., N-acetyl-cysteine as adjuvant therapy in female infertility: a systematic review and meta-analysis. J Basic Clin Physiol Pharmacol, 2020. 32(5): p. 899-910.
Wei, G., et al., A Meta-Analysis of the Efficacy of L-Carnitine/L-Acetyl-Carnitine or N-Acetyl-Cysteine in Men With Idiopathic Asthenozoospermia. Am J Mens Health, 2021. 15(2): p. 15579883211011371.
Fontes, L. E. S., et al., N-acetylcysteine as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 2(2): p. Cd012357.
Kranzer, K., et al., A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of N-acetylcysteine in preventing aminoglycoside-induced ototoxicity: implications for the treatment of multidrug-resistant TB. Thorax, 2015. 70(11): p. 1070-7.
Baniasadi, S., et al., Protective effect of N-acetylcysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010. 22(10): p. 1235-8.
Szakmany, T., B. Hauser, and P. Radermacher, N-acetylcysteine for sepsis and systemic inflammatory response in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 2012(9): p. Cd006616.
Rhodes, K. and A. Braakhuis, Performance and Side Effects of Supplementation with N-Acetylcysteine: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Med, 2017. 47(8): p. 1619-1636.
Kishi, T., et al., N-acetylcysteine as an adjunctive treatment for bipolar depression and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized placebo-controlled trials. Psychopharmacology (Berl), 2020. 237(11): p. 3481-3487.
Nery, F. G., et al., N-acetylcysteine as an adjunctive treatment for bipolar depression: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disord, 2021. 23(7): p. 707-714.
Yolland, C. O., et al., Meta-analysis of randomised controlled trials with N-acetylcysteine in the treatment of schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry, 2020. 54(5): p. 453-466.
Xu, X., et al., The efficacy of nutritional supplements for the adjunctive treatment of schizophrenia in adults: A systematic review and network meta-analysis. Psychiatry Res, 2022. 311: p. 114500.
Skvarc, D. R., et al., The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition - A systematic review. Neurosci Biobehav Rev, 2017. 78: p. 44-56.
Walters, M. T., et al., A double-blind, cross-over, study of oral N-acetylcysteine in Sjögren's syndrome. Scand J Rheumatol Suppl, 1986. 61: p. 253-8.
Breitkreutz, R., et al., Improvement of immune functions in HIV infection by sulfur supplementation: two randomized trials. J Mol Med (Berl), 2000. 78(1): p. 55-62.
Akerlund, B., et al., Effect of N-acetylcysteine(NAC) treatment on HIV-1 infection: a double-blind placebo-controlled trial. Eur J Clin Pharmacol, 1996. 50(6): p. 457-61.
Arranz, L., et al., The glutathione precursor N-acetylcysteine improves immune function in postmenopausal women. Free Radic Biol Med, 2008. 45(9): p. 1252-62.
Lai, Z. W., et al., N-acetylcysteine reduces disease activity by blocking mammalian target of rapamycin in T cells from systemic lupus erythematosus patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2012. 64(9): p. 2937-46.
Krysko, K. M., et al., A pilot study of oxidative pathways in MS fatigue: randomized trial of N-acetyl cysteine. Ann Clin Transl Neurol, 2021. 8(4): p. 811-824.
Esalatmanesh, K., et al., Effects of N-acetylcysteine supplementation on disease activity, oxidative stress, and inflammatory and metabolic parameters in rheumatoid arthritis patients: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Amino Acids, 2022. 54(3): p. 433-440.
Calverley, P., P. Rogliani, and A. Papi, Safety of N-Acetylcysteine at High Doses in Chronic Respiratory Diseases: A Review. Drug Safety, 2021. 44(3): p. 273-290.
Landini, G., et al., Effect of High N-Acetylcysteine Concentrations on Antibiotic Activity against a Large Collection of Respiratory Pathogens. Antimicrob Agents Chemother, 2016. 60(12): p. 7513-7517.
Horowitz, J. D., et al., Combined use of nitroglycerin and N-acetylcysteine in the management of unstable angina pectoris. Circulation, 1988. 77(4): p. 787-94.
Chirkov, Y. Y. and J. D. Horowitz, N-Acetylcysteine Potentiates Nitroglycerin-Induced Reversal of Platelet Aggregation. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1996. 28(3): p. 375-380.
Renzi, F. P., et al., Concomitant use of activated charcoal and N-acetylcysteine. Ann Emerg Med, 1985. 14(6): p. 568-72.
Ekins, B. R., et al., The effect of activated charcoal on N-acetylcysteine absorption in normal subjects. Am J Emerg Med, 1987. 5(6): p. 483-7.
Poon, R., I. Hinberg, and R. G. Peterson, N-acetylcysteine causes false-positive ketone results with urinary dipsticks. Clin Chem, 1990. 36(5): p. 818-9.
Genzen, J. R., et al., N-acetylcysteine interference of Trinder-based assays. Clin Biochem, 2016. 49(1-2): p. 100-4.
Huang, J. W., et al., A Systematic Review of the Effect of N-Acetylcysteine on Serum Creatinine and Cystatin C Measurements. Kidney Int Rep, 2021. 6(2): p. 396-403.
Katzman, B. M., et al., Prevalence of biotin supplement usage in outpatients and plasma biotin concentrations in patients presenting to the emergency department. Clin Biochem, 2018. 60: p. 11-16.

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

Pročitaj više o autoru