Vitamin A

KRATAK SADRŽAJ:

Povijest istraživanja vitamina A

Kemizam i stabilnost vitamina A

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Biološka uloga vitamina A

Koliko nam treba vitamina A?

Klinička primjena vitamina A

Interakcije s lijekovima i mjere opreza

Reference

Vitamin A omogućava čulo vida i nužan je za zdravlje svih organa te dobru funkciju imunološkog sustava. Postoji u više oblika, poput retinola. Unosimo ga direktno mesnom hranom, pogotovo jetricama, a iz biljne hrane ga dobivamo u obliku provitamina, poput β-karotena iz mrkve. Naše tijelo iz provitamina stvara vitamin A. Povrće poput batata, paprike, mrkve i špinata bogato je β-karotenom. Siromašne zemlje svijeta još uvijek imaju velik problem s manjkom vitamina A u prehrani. Dojilje imaju veće potrebe za vitaminom A, jer ga izlučuju u mlijeku, a pacijenti s upalnim bolestima crijeva te kroničnim bolestima jetre i gušterače i vrlo lošom funkcijom probave mogu imati manjak vitamina A. Odrasli muškarac na dan treba 0,9 mg retinola, odrasla žena 0,7 mg, trudnica 0,77 mg, a dojilja 1,3 mg. Odrasla osoba može uzimati najviše 3 mg retinola na dan. Izbjegavajte količine veće od navedenih, jer to može biti opasno po zdravlje, pogotovo ako veću dozu uzimate više mjeseci. Umjesto retinola mogu se uzimati i provitamini poput β-karotena i kod njih nema straha od predoziranja. Pušači bi trebali izbjegavati suplemente β-karotena, ali je poželjno da konzumiraju hranu koja ga sadrži. Postoji puno oblika vitamina A te se na različite načine označava njihova doza, pa vas to može zbuniti. Pročitajte detaljnije informacije u tekstu ili se posavjetujte s medicinskim djelatnikom ili nutricionistom.

Povijest istraživanja vitamina A

Vitamin A je otkriven jer njegov manjak uzrokuje sljepoću u siromašne djece, a manjak je bio čest i među mornarima. Jedan je od prvih izoliranih vitamina. Pronađen je u mlijeku i ribljem ulju i najprije je otkriveno da zahvaljujući njemu vidimo svjetlost i razlikujemo boje. U XX. stoljeću počeo se koristiti kao lijek za sve koji hranom ne unose dovoljno vitamina A. Tek nakon Drugog svjetskog rata shvatili smo da iz β-karotena, narančastog spoja iz mrkve, možemo sami stvoriti vitamin A.

Godine 1810. negdje u području tropa eruptirao je velik vulkan, čija lokacija nije poznata, a pet godina kasnije svijet je obišla vijest o erupciji vulkana Tambora na otoku Sumbawa na području tadašnje nizozemske kolonije [1, 2]. U razornoj erupciji stradalo je puno ljudi, ali katastrofalne posljedice nastupit će tek godinu dana kasnije, 1816. Velike količine oksida sumpora izazvale su naglo globalno zahlađenje nazvano godina bez ljeta. Došlo je do propadanja usjeva i gladi u svijetu. Možda je neobično započeti priču o jednom vitaminu erupcijom, ali glad godine bez ljeta potaknula je dug put istraživanja, koji je opisan u više radova i izvrsnoj knjizi [3-5].

Put je započeo u Parizu na nekoliko paralelnih kolosijeka. U prvoj polovici XIX. stoljeća broj stanovnika Pariza znatno je porastao i došlo je do socijalnog raslojavanja. Jedna od svjetskih metropola bila je dom vrlo bogatih ljudi i onih koji su živjeli u potpunoj bijedi. Nejednakost u bogatstvu značila je i nejednakost u prehrani. Otac javnog zdravstva Louis-René Villermé shvatio je da bogati žive kvalitetnije i duže, a njegov kolega Louis-François Benoiston de Châteauneuf jasno je opisao uzroke. Bili su to kvalitetnija prehrana i zanimanje. Započele su akcije prehranjivanja siromašnih, ali se postavilo pitanje: čime prehraniti ljude? Razumijevanje esencijalnih sastojaka hrane bilo je tek u povojima. Neko vrijeme kruh je imao zaštićenu cijenu i time se kupovao socijalni mir, premda sâm kruh nije bio nutritivno dovoljan za zdravlje. Propast usjeva 1816. godine dvostruko je povećala cijenu pšenice u Parizu i izazvala valove pobune po cijeloj Europi, a mnogi nisu samo stradavali od gladi, već ih je ubijala vojska koja se borila protiv pobunjenika. Francuski fiziolog François Magendie proučavao je utjecaj osiromašene hrane na zdravlje i razvoj pasa. Psi koji su jeli ugljikohidratima bogatu, a dušikovim spojevima siromašnu hranu, gubili su na težini i dobivali oštećenja rožnice oka. Njegov kolega, pedijatar Charles-Michel Billard, na 641. stranici svoje knjige uspoređuje oštećenja rožnice pasa s istim oštećenjima u siromašne djece u Parizu. Premda sugerira samo liječenje upale oblozima bijelog sljeza i ruže, Billard prvi postavlja tezu da tešku bolest rožnice, koja završava sljepoćom, uzrokuje manjak nekog nutrijenta [6]. Billard je prvi povezao drevni problem noćnog sljepila s manjkom do tada nepoznatog nutrijenta i time konačno stvorio teoretske preduvjete za pronalazak toga faktora. Do istog je zaključka došao i brodski liječnik Britanske kraljevske mornarice Alexander Bryson, povezavši noćno sljepilo mornara s manjkom svježeg povrća i mesa. Manjak vitamina A i noćno sljepilo u mornara pomalo su skriveni u povijesti medicine zbog poznatije bolesti mornara – skorbuta (pogledati: Vitamin C). Nedvojbeno su tijekom povijesti jasno opisani slučajevi noćnog sljepila u mornara nastalog zbog nedostatka vitamina A i liječili su se na razne načine, od zatvaranja mornara u potpuni mrak kroz mjesec dana do kapanja strihinina u oči. Bilo je i bizarnijih opisa forsiranih u crkvenim krugovima, pa se za noćno sljepilo optuživala masturbacija, mit koji postoji i danas i katkad se forsira u religijskom kontekstu.

Čini se da su drevnije kulture bile mudrije, pragmatičnije i sklonije empiriji od brojnih umova XIX. stoljeća. U razvijenim društvima nitko se više ne sjeća noćnog sljepila izazvanog manjkom vitamina A. No ima onih koji ga se sjećaju. Liječnik Hajar Al Binali odrastao je na području današnjih Ujedinjenih Arapskih Emirata i sjeća se vremena u toj sada bogatoj zemlji prije električne energije. Kad je imao osam godina otac mu je obolio do noćnog sljepila. U to doba nije bilo liječnika pa se otac obratio starom čovjeku za savjet. On mu je preporučio ulje jetre ribe. Otac je kapao ulje direktno u oči i nakon nekog vremena bilo mu je bolje. Hajar je shvatio da se radi o usmenom prenošenju nekog vrlo starog znanja, a drevna literatura obiluje gotovo identičnim receptima [7]. Papyrus Ebers star 3500 godina preporučao je obloge od volovske jetre, a asirijski tekstovi preporučali su obloge od ulja jetre. Neki povjesničari dovode u pitanje preciznost Papyrus Ebersa u opisu noćnog sljepila [8]. Lokalna terapija možda izgleda neobično, ali mi ne znamo jesu li ljudi na kraju jetru i pojeli, a ne je samo držali kao oblog. Jetra je organ skladištenja vitamina A i namirnica koja ga najviše sadrži. U ruralnim zajednicama otoka Jave otkrili su isti lijek, oblog od jetre, koja se na kraju pojede [9]. Grčki liječnik Hipokrat preskočio je obloge i sugerirao konzumiranje sirove jetre kao lijeka [4]. Hipokrat je bio empirijski lukav i time je postulirao osjetljivost vitamina A na zagrijavanje. Kineski liječnik Sun Simiao preporučao je svinjsku jetru, a arapski liječnik 10. stoljeća Hunayn Ibn Ishaq kozju [10]. Pomalo je neobično da, usprkos dostupnim prijevodima medicinskih članaka i knjiga, nitko nije povezao da se u jetri skriva neki aktivni sastojak za noćno sljepilo, no u starim knjigama postoji i puno informacijskog šuma, pa ih ne treba glorificirati.

Justus von Liebig zadužio nas je za koncept esencijalnih nutrijenata u hrani i predložio proteine, masti, ugljikohidrate i nekoliko minerala kao jedine prave esencijalne tvari u hrani. Kreirao je tablice nutritivnih vrijednosti i njegov autoritet ostao je toliko dominantan da i danas ima utjecaj na svijest ljudi o nutrijentima [11]. Njegov je model bio prejednostavan i nije uključivao vitamine i brojne druge minerale. Nije bilo lako razbiti Liebigove dogme. Engleski biokemičar Frederick Gowland Hopkins 1906. godine pozvao je znanstvenu zajednicu na ispitivanje nepoznatih nutritivnih faktora u hrani. Nije bio prvi. Godine 1881. ruski znanstvenik Nikolai Aleksandrovič Lunin hranio je miševe mlijekom i oni bi uglavnom preživljavali takvu prehranu. Kada bi razdvojio mlijeko na osnovne nutritivne elemente: proteine, masti, ugljikohidrate i minerale i hranio ih takvom smjesom, oni bi ugibali. Švicarski oftalmolog Paul Knapp ponovio je Luninov eksperiment i miševi su razvijali oštećenja mrežnice prije smrti. Dodavanje mlijeka u prehranu sprječavalo bi to oštećenje. Neki se faktor skrivao u mlijeku, ali koji? Po treći put sve je ponovio Frederick Gowland Hopkins i potvrdio da mala doza mlijeka može spasiti životinju od nedostatka nekog esencijalnog nutrijenta koji nije mineral, ugljikohidrat, protein ili mast [12]. Hopkins je sukcesivno davao pa ukidao mlijeko štakorima i pratio krivulje rasta koje će postati legendarne u fiziologiji vitamina. Kako bi uskratio mlijeko, tako bi stao njihov rast. Približavali smo se polako pojmu vitamina, koje Hopkins još nije tako nazvao, već ih je nazvao accessory factors i dobro definirao da se te tvari nalaze u vrlo malim količinama u hrani u odnosu na proteine ili ugljikohidrate. Nakon tisuća godina obloga od kozje ili volovske jetre na očima i bezbrojnih dogmi i stranputica, nutricionizam je dobio smisao. Christiaan Eijkman i Frederick Gowland Hopkins su za otkriće vitamina dobili 1929. godine Nobelovu nagradu.

U redu, otkrili smo da postoje neki faktori koji nadilaze Liebigov model proteina, masti i ugljikohidrata, ali sve je to još bilo daleko od vitamina A. Njemački kemičar Franz Hofmeister hranio je štakore smjesom mlijeka i brašna i miševi su dobro napredovali. Kada je eterom i alkoholom etanolom ekstrahirao (iscrpio) tu hranu, miševi bi vrlo brzo ugibali. Kada bi im dodao tu tvar koju je ekstrahirao natrag u prehranu, opet su normalno napredovali. Američki istraživači sveučilišta u Wisconsinu, Elmer McCollum i Marguerite Davis, krenuli su korak dalje i ekstrahirali različite masnoće ili namirnice. Ponovivši slične eksperimentalne uvjete, shvatili su da ekstrakti jaja i maslaca održavaju životinje zdravima, a ekstrakti maslinovog ulja i životinjskog loja ne održavaju. Postojala je neka tvar koje ima puno u maslacu i žumanjku jaja, a nema je u loju i maslinovom ulju [13]. Isto su potvrdili i znanstvenici Thomas Osborne i Lafayette Mendel. Priča o Elmeru McCollumu je tužna. Kada je Frederick Gowland Hopkins dobio Nobelovu nagradu, McCollum je tvrdio da je baš on otkrio vitamin A. Poslije je razotkriveno da je pokrao rezultate eksperimenta kolege i doslovce sabotirao animalne eksperimente kolega koje je doživljavao konkurentima. To je pouka o taštini za cijeli znanstveni svijet.

Vrlo brzo pronađen je novi izvor masne tvari koja omogućuje rast štakora i sprječava oštećenje rožnice. Thomas Osborne i Lafayette Mendel otkrili su da ulje jetre bakalara radi isto što i ekstrakt maslaca i žumanjka. McCollum je 1918. godine predložio da se taj faktor zove fat soluble A, tvar A topiva u mastima. No, ulje jetre bakalara sadržavalo je i vitamin A i D, samo što znanstvenici nisu toga bili svjesni. Postoji temeljna razlika u njihovim kemijskim karakteristikama. Vitamin A je daleko osjetljiviji na zagrijavanje od vitamina D. Grijanjem ulje jetre bakalara McCollum je uništio vitamin A, ali je neka tvar u ulju imala utjecaj na kalcij i kosti, a ne na oči ̶ bio je to vitamin D. Ispitivanja vitamina A i D ovdje su se razdvojila i zahvalni smo ulju jetre bakalara za ubrzavanje otkrića oba vitamina.

Dva fiziologa pomogla su povezati vitamin A i fiziologiju vida. Godine 1877. Franz Boll otkrio je crveni pigment u oku koji blijedi izlaganjem svjetlosti, a stabilan je u mraku. Nažalost, tuberkuloza je odnijela Bolla prerano i njegov posao nastavio je Willy Kühne. On je otkrio obojeni protein rodopsin koji je mijenjao boju u više koraka i time prvi dokazao da percepcija svjetlosti u oku ovisi o kemijskoj promjeni [14]. Nakon otkrića fat soluble A, Fridericia i Holm su 1925. godine dokazali da vitamin A direktno utječe na rodopsin i da njegov manjak čini oko osjetljivijim na svjetlo [15]. Godine 1931. Arthur Yudkin biološkim eksperimentom dokazuje prisustvo vitamina A u mrežnici oka. George Wald je zaslužan za otkriće biokemije vida, dokazavši da se rodopsin sastoji od proteina i vitamina A [16]. Jedan oblik, koji je nazvao retinen, vezan je za rodopsin, a kada se osvijetli retinen se pretvara u retinal te se kompleks s proteinom raspada, ostavljajući čisti protein opsin. Kasnije ćemo samo biti precizniji i uvesti pojmove cis i trans retinala, ali Waldove rezultate i danas učimo u fiziologiji vida (pogledati: Funkcija vitamina A).

Kada smo povezali karotenoide i vitamin A? Harry Steenbock, biokemičar sa sveučilišta u Wisconsinu, proučavajući 1919. godine bijeli i žuti kukuruz, otkrio je moguću povezanost karotenoida i vitamina topivog u ulju [17]. Nedostajao mu je konkretni dokaz te teze, što je prvom uspjelo Thomasu Mooreu 1930. [18]. No, njegovo otkriće nije bilo lako prihvaćeno i kao da nije sjelo kao odgovor na potpuno logično pitanje: ako je vitamin A do tada bio izoliran iz mlijeka i animalnih namirnica, odakle vitamin A biljojedima ako ga sami ne stvaraju? Trebalo je čekati punih 35 godina dok dvije grupe znanstvenika nisu, neovisno jedna od druge, dokazale da cijepanjem molekula nekih karotenoida nastaje biološki iskoristiv vitamin A [19-21]. To je bilo evolucijski logično. Mesojedi vrlo lako dolaze do vitamina A i budu i tolerantniji na njega, dok si svejedi nisu mogli dopustiti njegov mogući manjak u slučaju da mesne hrane ne bude u izobilju, i trebali su nam biljni izvori vitamina A.

Strukturu vitamina A otkrio je švicarski kemičar Paul Karrer, kojem smo zahvalni i za otkriće vitamina B2 [22]. Vitamin A izolirao je iz ulja atlantske ribe konjski jezik, Hippoglossus hippoglossus. Nobelovu nagradu dobio je 1937. godine. Sve do 1947. vitamin A dobivao se isključivo iz riba poput konjskog jezika (halibuta), a tada je konačno Hoffman La Roche započeo sintezu industrijskih količina iz prirodnih molekula iz eteričnih ulja biljaka, citrala i β-ionona [23].

Kemizam i stabilnost vitamina A

U lijekovima i suplementima vitamin A možemo naći u dva oblika. On može biti u obliku provitamina A i tu skupinu nazivamo karotenoidi. Oni se nalaze u povrću poput paprike, mrkve i špinata. Karotenoide u tijelu pretvaramo u aktivni vitamin A i s njima nema rizika predoziranja. Drugu skupinu čine retinoidi koje nalazimo u jetri životinja, mlijeku i ribljem ulju. Kad se koristimo ovom skupinom moramo poštivati doze i ne pretjerivati s njima.

Vitamin A je vjerojatno najsloženiji vitamin koji postoji u više kemijskih oblika različitih bioloških funkcija. Neke oblike unosimo hranom, neke stvaramo metabolizmom u tijelu, a priču dodatno kompliciraju i molekule karotenoidi, koji su njegovi provitamini. Provitamin je tvar u hrani iz koje naše tijelo stvara vitamin.

Retinoidi

Vitamin A je skupina molekula u kojoj su retinol i njemu srodni spojevi. Kao i vitamini E i K, molekule vitamina A sadrže „glavu“, odnosno β-iononski prsten, i „repić“ s dvostrukim vezama među ugljikovim atomima (izoprenski repić). Možemo ih podijeliti na više načina:

Po funkcionalnoj skupini. Retinol je alkohol (-OH skupina), retinal je aldehid (-CHO skupina), a retinoinska kiselina ima karboksilnu skupinu (-COOH). Alkohol može biti vezan s masnom kiselinom pa je to ester poput retinil-palmitata.
Po položaju atoma oko dvostruke veze između dvaju ugljikovih atoma. Trans oblici imaju sve ugljikove atome u trans poziciji (konfiguraciji; vidjeti sliku), pa postoje all-trans-retinol, all-trans-retinal i all-trans-retinoinska kiselina. Oni su poznatiji i često se percipiraju kao najvažniji oblici vitamina A. Postoje i cis oblici, koji se razlikuju po ugljikovu atomu na kojem se nalazi cis konfiguracija. 11-cis retinal u očima omogućuje detekciju svjetla i time čulo vida, i prvi je otkriven. No, jednako važnu ulogu kao all-trans retinoinska kiselina ima skupina 9-cis-retinoida. U tijelu nalazimo i 13-cis retinoide.
Po zasićenju dvostrukih veza. Skupini vitamina A1 pripadaju svi trans i cis oblici vitamina A koji imaju konjugirane dvostruke veze. Ako neke od tih veza postanu jednostruke, sve se mijenja. Vitaminu A2 na poziciji 3,4 je jednostruka, a ne dvostruka veza. Ovakav oblik nalazimo u većoj količini u nekim slatkovodnim ribama i njegova uloga u ljudima je manje poznata. Posljednja je otkrivena skupina A5 vitamina [24]. Najvažnija je 9-cis-13,14-dihidroretinoinska kiselina, koja sudjeluje u regulaciji gena i postoje proteini u tijelu koji se vežu samo za nju, RXR receptori (vidjeti Biološka funkcija vitamina A).

Najbolje je započeti oblicima koje unosimo hranom [25, 26].

U namirnicama životinjskog podrijetla poput jetrica, vitamin A nalazi se u obliku alkohola retinola spojenog s masnom kiselinom u ester. Takav retinol je oblično all-trans, ali nalazimo u hrani i manje količine 9-cis i 13-cis retinola. Najčešći esteri su retinil palmitat i retinil oleat i nalazimo ih u mesnoj hrani i mlijeku te u našem tijelu, jer ih stvaramo i sami. U suplementima sintetski vitamin A nalazimo u obliku estera, najčešće s octenom kiselinom (retinil-acetat) i masnom, palmitinskom kiselinom (retinil-palmitat). U slatkovodnim ribama konzumiramo i vitamin A2. Trans oblici su stabilniji, a cis oblici su obično nestabilniji i nastaju u tijelu, gdje jedan od njih omogućuje vid.

Oksidacijom retinola nastaje retinal (alkohol u aldehid) i ta je reakcija u tijelu povratna, što znači da tijelo može natrag iz retinala stvoriti retinol. Oksidacijom retinala (aldehida) nastaje retinoinska kiselina, no reakcija nije povratna i tijelo iz retinoinske kliseline ne može napraviti retinal. Zbog toga kod manjka vitamina A liječenje retinoinskom kiselinom ne može pomoći vidu, jer oči koriste retinol i retinal. Retinoinsku kiselinu koristimo kao hormon (vidjeti Biološka funkcija vitamina A).

Cis oblici mogu nastati enzimski iz trans oblika, kao u slučaju 11-cis-retinala u očima. 9-cis i A5 oblici vitamina A mogu nastati iz 9-cis-β-karotena.

Molekule vitamina A su prilično nestabilne. Nešto su stabilniji esteri retinola od samog retinola, pa je sreća što ga u hrani nalazimo često u tom obliku. Usprkos tome, uz vitamin C jedan je od najnestabilnijih vitamina. Prisustvo dvostrukih veza omogućuje reakciju s kisikom, a molekule su osjetljive i na vidljivo svjetlo i UV zračenje, što je problem ne samo za prehrambene proizvode, već i kozmetiku i lijekove [27-29]. Sadržaj vitamina A u mlijeku znatno opada u prozirnim bocama, dok smanjivanje prozirnosti povećava njegovu stabilnost u mlijeku [30]. Vitamin A je osjetljiv i na zagrijavanje, i to ovisi o temperaturi. Pasterizacija mlijeka gotovo ne smanjuje količinu vitamina A u mlijeku, dok kuhanje smanjuje sadržaj vitamina A 33 posto, a sterilizacija 37 posto [31].

Molekule vitamina A tope se u uljima i nepolarnim organskim otapalima, a vrlo slabo u vodi.

Karotenoidi

Biljnom hranom unosimo karotenoide, od kojih su neki provitamini. Postoji više od 1100 opisanih karotenoida, a samo iz njih četiri može nastati vitamin A [32]. Karotenoidi su tetraterpeni, što znači da su građeni od 40 ugljikovih atoma ili su proizašli iz reakcija koje stvaraju tetraterpene. Dijelimo ih na dvije velike skupine:

karotene, koji ne sadrže kisik u svojoj strukturi i koji su po svojoj strukturi ugljikovodici, i
ksantofile, koji sadrže kisik u svojoj strukturi.

Bez obzira na velik broj različitih karotenoida, svi dijele nekoliko zajedničkih karakteristika. Sastoje se od velikog polienskog lanca, što znači da se izmjenjuju ugljikovi atomi s dvostrukim i jednostrukim vezama. Te se veze zovu konjugirane i zbog njih je znatan dio karotenoida intenzivno obojen. Primjeri su β-karoten u narančastoj mrkvi i crveni likopen u rajčici. Nisu svi karotenoidi obojeni. Karotenoid fitofluen je bezbojan i koristi se u kozmetici. U svojoj strukturi mogu i ne moraju sadržavati prstene na krajevima polenskog lanca. Da bi iz karotenoida nastao vitamin A u strukturi mora biti prisutan β-iononski prsten.

Karotenoidi iz kojih nastaje vitamin A su:

α-karoten
β-karoten
γ-karoten
β-kriptoksantin.

Samo β-karoten sadrži u strukturi dva β-iononska prstena i iz jedne njegove molekule mogu nastati dvije molekule retinala, vitamina A (Vidjeti Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje). Ostali sadrže samo jedan, pa može nastati samo jedna molekula vitamina A. Vrlo je važno biti svjestan da iz vrlo malog broja karotenoida dobivamo vitamin A. Iz marketinški poznatih karotenoida, poput luteina, likopena, zeaksantina i astaksantina, ne nastaje vitamin A.

Kao i u slučaju retinoida, karotenoidi mogu biti all-trans ili se može dogoditi da su neke dvostruke veze zamijenjene jednostrukom. U hrani normalno nalazimo 9-cis-β-karoten, iz kojeg nastaju 9-cis retinoidi. Koliki je postotak 9-cis-β-karoten u ukupnom β-karotenu? U mrkvi 5-6 posto β-karotena čini 9-cis oblik, u marelici 22 posto, zelenoj salati 23 posto, peršinu 33, a u algama Dunaliella, koje su komercijalni izvor β-karotena u suplementima, čak 50 posto [33]. 9-cis-β-karoten je vjerojatno važan element prehrane, činjenica koja se nije poznavala kada se kretalo s kliničkim ispitivanjima vitamina A i β-karotena (pogledati: Klinička primjena vitamina A).

Karotenoidi su nešto stabilniji od molekula vitamina A. U ulju mogu izdržati zagrijavanje do 100°C, konzerviranjem rajčice β-karoten pada oko 25 posto, a kuhanjem rajčice kod kuće 17 posto [34, 35]. To su prihvatljivi gubici, ali treba biti svjestan da izloženost kisiku povećava njegov gubitak, dok je u slučaju dobro zatvorene ambalaže stabilan [36].

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Vitamin A i provitamini A, karotenoidi, topivi su u mastima i uljima i tijelo ih na sličan način apsorbira. Kada čovjek ima problema s probavom masti, može se dogoditi da mu nedostaje vitamina A. Karotenoide poput β-karotena u crijevima i jetri pretvaramo u vitamin A, pa su nam i namirnice biljnog podrijetla važan izvor vitamina A. Možemo ga skladištiti u jetri za slučaj da nam neko vrijeme nedostaje u prehrani. Iz jetre vitamin A odlazi na mjesta gdje je potreban, poput očiju ili imunološkog sustava. Premda višak vitamina A izlučujemo iz tijela, treba biti oprezan i ne koristiti dozu veću od preporučene.

Vitamin A – retinol i njegovi esteri

Mehanizam apsorpcije vitamina A složen je zbog njegove topivosti u ulju, što zahtijeva emulgiranje, cijepanje estera i složen sustav transporta [25, 26, 37, 38].

Znatan dio retinola iz mesne hrane nalazi se u obliku estera koji se moraju hidrolizirati (razgraditi). Tri enzima sudjeluju u tom procesu: lipaza gušterače, protein srodan lipazi gušterače tip 2 (engleski: pancreatic lipase-related protein 2) i fosfolipaza B. On ulazi u sastav miješanih micela koje se sastoje od kolesterola, žučnih kiselina, masnih kiselina, monoacil-glicerola, fosfolipida i lizofosfolipida. Jednom kada dođe u doticaj s crijevnim resicama dolazi do raspadanja miješanih micela. Postojalo je uvjerenje kako retinol lako prolazi staničnu membranu pasivnom difuzijom, no njegova apsorpcija je vjerojatno posredovana specifičnim receptorom. To mogu biti RBPR2 receptor i možda STRA6 receptor, koji su bitni i za ulazak vitamina A u druge organe [39-42]. Bioraspoloživost vitamina A kao retinola je vrlo visoka, više od 75 posto.

Crijevne stanice su jedine stanice koje su izložene izravnom utjecaju slobodnog vitamina A u hrani. Budući da je vitamin A hormon brojnih učinaka, stanice crijeva su morale pronaći način da se doslovce od njega zaštite i reguliraju njegov prolazak. U stanicama crijeva slobodni retinol se vrlo brzo ponovo esterificira i na taj način inaktivira. Dva enzima sudjeluju u tom procesu, LRAT (Lecithin Retinol Acyl Transferase; lecitin-retinol acil transferaza) i ARAT (Acyl-CoA Retinol Acyl Transferase; acil-koenzim A-retinol acil transferaza). Najčešće nastaje retinil palmitat, no retinol se spaja i s drugim masnim kiselinama, poput oleinske i stearinske. Nastali esteri vežu se za transportni protein CRBP-II (Cellular Retinol-Binding Protein II, stanični retinol-vežući protein tip II). Esteri retinola ući će u hilomikrone i svi ti procesi odvijaju se gotovo simultano. Protein ABCA1 je možda zadužen za prelazak estera retinola u hilomikrone. Samo svježe nastali esteri retinola mogu ući u sastav hilomikrona i na taj način ulaze u krvotok.

Nakon apsorpcije, hilomikroni se postupno razgrađuju u masnom i mišićnom tkivu i dolazi do oslobađanja masnih kiselina. Nastaju ostatni hilomikroni bogati esterima retinola, koji konačno ulaze u jetru. Tu se pod utjecajem enzima karboksil-esteraze ES10 hidroliziraju esteri i nastaje retinol koji se veže na protein CRBP-I (Cellular Retinol-Binding Protein I, stanični retinol-vežući protein tip I). Nastali retinol može imati dva puta.

Dio retinola odlazi u skladištenje u stelatne stanice jetre u obliku estera. Ponovni nastanak estera u jetri regulira LRAT enzim. Ukoliko imamo dovoljno vitamina A u tijelu, aktivnost LRAT-a bit će visoka i velik dio vitamina A će se skladištiti. U slučaju manjka vitamina A, aktivnost LRAT-a pada i retinol se oslobađa za hitnu distribuciju po tkivima. To je jedan od glavnih mehanizama prilagodbe manjku vitamina A. Stelatne, nazvane i Ito stanice, mogu skladištiti puno vitamina A, dovoljnog za više mjeseci. To je spasilo suplementaciju vitaminom A u siromašnim krajevima svijeta, gdje je njegov manjak još uvijek javnozdravstveni problem. Stelatne stanice gomilaju estere retinola u lipidnim (masnim) mjehurićima, i za razliku od uvriježenog mišljenja, ne nalaze se samo u jetri. Stelatne stanice čine 4-7 posto ukupnih stanica gušterače, a nalazimo ih u manjoj količini i u drugim tkivima. Posvuda imaju istu sposobnost skladištenja vitamina A [43]. Pluća, testisi, bubrezi, masno tkivo mogu skladištiti vitamin A, a u nekim mesojedima značajne zalihe nalazimo u bubrezima. U ljudima 15-20 posto vitamina A može biti uskladišteno u masnom tkivu [44]. Većinu ipak skladištimo u jetri. Kolika je ta količina? Ovisno o unosu, one mogu varirati od 7,5-3200 µg/g tkiva, premda ekstremno visoke koncentracije nalazimo kod predoziranja. Najmanja prihvatljiva razina u tkivu jetre kod koje ne dolazi do kliničkih manifestacija manjka i održava normalnu razinu u serumu iznosi 20 µg/g [45]. Naravno, određivanje sadržaja u jetri je složeno i zahtijeva biopsiju, koja je invazivna pretraga i ne izvodi se olako. Njegova razina u tkivu jetre poslužila je za izračun dnevnih potreba (pogledati: Koliko nam treba vitamina A i koliko je opasan). Kada sadržaj vitamina A u jetri prijeđe 300-500 µg/g događa se porast estera retinola u krvi, kojih inače u krvi nema puno. Porast estera retinola u krvi govori o mogućoj hipervitaminozi [46]. Neke životinje mogu fiziološki nagomilati velike količine vitamina A. Još je davne 1943. godine otkriveno da ga jetra polarnih medvjeda sadrži više od 7200 µg/g, što su toksične doze. Tako visoka koncentracija objašnjava trovanja naroda sjevernih krajeva, pa čak i njihovih pasa, kada bi jeli jetru polarnog medvjeda. I tuljani imaju otrovne doze vitamina A u jetri [47].

Dio slobodnog retinola koji je potreban ostalim organima u stanicama jetre veže se za RBP4 (retinol binding protein 4; protein koji veže retinol) i on je glavni transportni protein kojim se prenosi retinol po tijelu. Tu zadaću ne obavlja sâm. RBP4 se veže za transtiretrin, odnosno TTR, protein koji inače prenosi hormone štitnjače, T4 i T3. TTR je skraćenica za transports thyroxine and retinol, prenosi tiroksin i retinol. Receptori poput RBPR1 i RBPR2 te STRA6 vežu RBP i tako unose retinol u stanicu. Jetra je organ fine regulacije retinola u krvi i zalihe u jetri omogućuju održavanje razine čak i kada smo neko vrijeme bez izvora vitamina A. U slučaju manjka raste apo-RBP4 (RBP4 bez vezanog retinola). Kada takva osoba dobije čak i malene razine vitamina A kroz suplement ili hranu dolazi do naglog skoka retinola u RBP4 u krvi i ta pojava može poslužiti za dijagnostiku nedostatnog unosa vitamina A. Svih drugih oblika vitamina A, poput trans i cis retinoinske kiseline, u plazmi bude oko tisuću puta manje i njihovo poluvrijeme života je kraće.

Kada retinol uđe u stanicu, neka tkiva ga mogu ponovo pretvoriti u ester kako bi ga ili privremeno skladištila ili pretvorila u cis oblik (pogledati dalje). Prvi korak u metabolizmu je oksidacija alkohola retinola u aldehid retinal kako bi konačno vitamin A poslužio svojoj svrsi. U tom procesu sudjeluje i vitamin B3 u kofaktoru NAD-u (nikotinamid adenin dinukleotid). Postoje dvije skupine enzima: alkohol dehidrogenaze te mikrosomalne retinol dehidrogenaze [48]. Alkohol dehidrogenaze vjerojatno i služe za početni korak uklanjanja viška retinola. Retinal se veže za CRBP-I ili CRBP-II, ovisno o tkivu, a oči će iskoristiti retinal za fiziološki proces detekcije svjetla. Po potrebi, retinal se može ponovo reducirati u retinol. Druge stanice će oksidirati aldehid retinal u retinoinsku kiselinu. Čak četiri enzima, retinal dehidrogenaze (ALDH1A 1-4), sudjeluju u tom procesu. Najčešći je enzim ALDH1A-1. Taj je proces nepovratan i iz retinoinske kiseline ne može nastati retinal. Retinoinska je kiselina, osim što je biološki aktivna, i prvi korak razgradnje vitamina A.

Metabolizam vitamina A dodatno komplicira još jedno svojstvo vitamina A, a to je postojanje trans i cis oblika koji se razlikuju u položaju ugljikovih atoma oko dvostruke veze. U očima nastaje 11-cis retinol pod utjecajem dvaju enzima: RPE65 i DES1 (isomerase dihydroceramide desaturase 1 izomeraza dehidroceramid desaturaza 1), koji su 11-cis izomerohidrolaza [24]. U tijelu nastaju 9-cis i 13-cis oblici. U ribama postoji 13-cis-izomerohidrolaza. U reakciju stupaju esteri retinola, a u samoj reakciji nastaju cis oblik retinola, slobodna masna kiselina i voda. 9-cis retinoinska kiselina dugo je godina bila prihvaćena kao glavni sudionik u fiziologiji, djelujući preko receptora RXR (retinoid X receptor; vidjeti Biološka uloga vitamina A). No, 9-cis oblika ima vrlo malo u ljudima i eksperimentalnim životinjama i poseban oblik, 9-cis-13,14-dihidroretinoinska kiselina je najvjerojatniji oblik vitamina A koji se veže za tu skupinu receptora. 9-cis-retinoinska kiselina može nastati iz 9-cis-β-karotena. Trenutačno još ne poznajemo enzime koji pretvaraju all-trans oblik vitamina A u 9-cis, ili enzim koji umjesto dvostruke uvodi jednostruku vezu na 13, 14 poziciji.

Na razgradnju vitamina A utječe malena obitelj citokroma nazvana CYP26 [49]. Postoje tri enzima: CYP26A1, CYP26B1 i CYP26C1. Oni metaboliziraju višak vitamina A i tako omogućuju njegovo uklanjanje. Skupina enzima vrlo je slična u većini životinja s kralježnicom, jer je i biologija vitamina A evolucijski drevna. Enzimi oksidiraju sve oblike retinoinske kiseline (all-trans, 13-cis i 9 cis). Najčešći produkt oksidacije je na četvrtom atomu β-iononskog prstena, pa nastaje 4-hidroksi retinoinska kiselina. Mogu nastati brojni drugi produkti retinoinske kiseline (RA): 4-okso-RA, 18-hidroksi-RA; 16-hidroksi-RA; 4,16-dihidroksi-RA; 4,18-dihidroksi-RA. Korištenje čak triju enzima samo za metabolizam vitamina A čini se kao evolucijsko rasipanje, ali to je bilo potrebno da se spriječi povećanje vitamina A do otrovne razine. Metabolizam je glavni proces detoksikacije viška i sami enzimi su inducibilni, što znači da, što je veća razina retinoinske kiseline, to je veća aktivnost enzima koja je metabolizira. Na taj način tijelo regulira razinu vitamina A. Oksidacija povećava topivost u vodi, što će kasnije omogućiti izlučivanje iz tijela. Konačni proizvod metabolizma je konjugat oksidiranih oblika retinoinske kiseline i glukuronske kiseline, tipičan način uklanjanja brojnih drugih tvari. Glukuronidacija je najčešća na 4-hidroksi poziciji metabolita. Ta zadnja skupina metabolita naziva se retinoil-glukuronidi. Oni više nisu toksični te ih uklanjamo najčešće putem žuči sadržajem stolice.

Karotenoidi

Iz biljnih karotenoida α-karotena, β-karotena, γ-karotena i β-kriptoksantina nastaje vitamin A. Međutim, taj proces nije brz i ne događa se u sadržaju hrane pod djelovanjem probavnih enzima, već najprije dolazi do procesa apsorpcije karotenoida [25, 26, 37, 50, 51].

Kao tvari topive u uljima, karotenoidi prolaze proces emulgiranja u miješane micele na isti način kao i retinol. Taj je korak nužan za apsorpciju. Način ulaska dugo nas je zbunjivao. Karotenoidi pokazuju linearan porast apsorpcije s povećanjem doze sve do vrlo visokih, pa je to upućivalo na zaključak da karotenoidi iz miješanih micela ulaze u stanice crijeva, enterocite, običnom pasivnom difuzijom. Pasivna difuzija nije objasnila zašto karotenoide koji nemaju isti raspored atoma u prostoru (stereokemiju) slabije apsorbiramo. Da je proces temeljen samo na pasivnoj difuziji oni bi se jednako apsorbirali. Očito postoje neki specifični transporteri i to su SCARB1 ili SR-BI (Scavenger receptor class B type 1), CD36 (cluster of differentiation 36) i NPC1L1 (Niemann-Pick C1–like 1). Ovaj posljednji sudjeluje i u apsorpciji kolesterola i biljnih sterola. Za razliku od retinola i njegovih estera, karotenoidi su znatno manje bioraspoloživi. Najbolje su bioraspoloživi karotenoidi u suplementima, jer se oni ne trebaju oslobađati iz matriksa hrane. No i njihova bioraspoloživost nije spektakularna i za doze od nekoliko miligrama iznose 11-35 posto. Bioraspoloživost iz hrane varira od pet do 65 posto i stupanj usitnjenosti može određivati bioraspoloživost. Apsorbira se samo četiri posto β-karotena iz pirea mrkve, a 14 posto iz soka mrkve.

U većini životinja metabolizam karotenoida u crijevima je vrlo brz i relativno malo karotenoida ulazi u krvotok, dok u ljudi više od 40 posto karotenoida koji uđu u enterocite može biti apsorbirano u krvotok [52, 53]. Njihov metabolizam nastavit će se i kasnije u jetri, i oni neobično dugo mogu cirkulirati u organizmu. Ljudsko tijelo može metabolizirati oko 12 mg β-karotena dnevno, pa je to razlog žućkaste boje kože kod osoba koje uzimaju vrlo velike doze suplemenata β-karotena, a u ekstremnim slučajevima korištenja enormnih količina karotenoida u hrani može doći do oštećenja jetre zbog njihovih nakupljanja. Karotenoide razgrađuju dva enzima:

β-karoten-15,15’-(di)oksigenaza (BCO1)
β-karoten-9’,10’-(di)oksigenaza (BCO2).

Premda dijele sličan naziv i istu funkciju cijepanja velikih molekula karotenoida na dva dijela, njihova je fiziološka funkcija vrlo različita [54]. U strukturi enzima nalazi se velik hidrofobni tunel koji odgovara hidrofobnom lancu karotenoida. Budući da su oba enzima dioksigenaze, za oksidaciju koristi se molekula kisika O₂. Prvo nastaje peroksid, a potom dolazi do cijepanja veze između ugljika uz nastanak dvaju aldehida. Oba su enzima drevna i prisutna u svim životinjama s kralježnicom.

Kao što mu ime govori, BCO1 cijepa molekulu na poziciji 15-15′, što znači da cijepa molekule karotenoida iz kojih se dobiva retinol točno na polovici velikog lanca izoprena. BCO1 je enzim u citoplazmi. U tom procesu nastaje aldehid, retinal koji se može reducirati u retinol i njegove estere koje će tijelo apsorbirati i skladištiti ili iskoristiti. Isti proces se odvija i u jetrenim stanicama. Samo β-karoten sadrži dva β-iononska prstena, pa iz jedne njegove molekule nastaju dvije molekule retinala, dok iz ostalih karotenoida koji su provitamini nastaje samo jedna molekula.

Drugi enzim je BCO2 i on je mitohondrijski enzim. BCO2 enzim ne cijepa molekulu karotenoida simetrično, već u poziciji 9′-10′. Tu nastaje prividan problem. Produkti BCO2 nisu molekule retinala i tijelo ih ne može iskoristiti kao vitamin A. Koji bi bio evolucijski smisao enzima koji smanjuje stvaranje vitamina A, dok istodobno još uvijek postoji njegov manjak na planetu? Odgovor je prilično jasan. Enzimi prepoznaju karakterističan β-iononski prsten karotenoida koji su provitamini vitamina A i on diktira da ga razgrađuje BCO1, a izbjegava BCO2. Vrlo mali dio β-karotena razgrađuje BCO2, već BCO1. Karotenoide provitamine koji sadrže samo jedan β-iononski prsten (α-karoten, γ-karoten i β-kriptoksantin) može razgraditi BCO2, ali on će odcijepiti samo prsten koji nije β-iononski. Ostat će fragment molekule koji i dalje sadrži 15-15′ ugljikove atome i njih može razgraditi BCO1 uz nastanak retinala. Na taj način BCO2 koordinirano pomaže selekciji provitaminskih karotenoida. Postoji još jedan evolucijski razlog postojanja BCO2 enzima. On cijepa brojne druge karotenoide koji nisu provitamini vitamina A i time sprječava njihovo nagomilavanje u organizmu koje bi moglo biti potencijalno toksično. Oksidirani fragmenti karotenoida tako se lakše izlučuju iz tijela.

Metabolizam karotenoida koji su provitamini je reguliran proces. U slučaju viška retinola nastaje u probavnom sustavu retinoinska kiselina koja putem ISX (intestine specific homeobox) proteina zaustavlja transkripciju BCO1 enzima. Time se smanjuje razgradnja.

Retinolom i njegovim derivatima možemo se otrovati, ali jedenjem karotenoida ne možemo izazvati opasan višak vitamina A. No, sa suplementom β-karotenom te ekstremnim dozama u prehrani mora postojati oprez (vidjeti: Koliko nam treba vitamina A).

Što se događa s karotenoidima koji se ne metaboliziraju u stanicama crijeva? Isti transportni proteini kojima ulaze u stanicu mogu omogućiti njihov transport kroz citoplazmu i ulazak u cirkulaciju, SCARB1 ili SR-BI (Scavenger receptor class B type 1), CD36 (cluster of differentiation 36) i NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) [37]. U krvi se transportiraju HDL i LDL lipoproteinima i ulaze u jetru, gdje mogu proći isti put razgradnje. Karotenoidi mogu ući u masno tkivo i kožu, pa je promjena boje kože kod suplementacije većih doza β-karotena uobičajena.

Biološka uloga vitamina A

Vitamin A omogućuje da očima vidimo svijet oko sebe, pa se u slučaju njegova manjka može dogoditi da slabo vidimo u suton i u tami. Njime razlikujemo i boje. Vitamin A je nužan cijelom tijelu i djeluje poput hormona. Pomaže rad brojnih sustava, od živčanog do imunološkog. U slučaju njegova manjka možemo lakše oboljeti od infekcija probavnog i dišnog sustava.

Bez vitamina A bili bismo slijepi i evolucija cijelog života na Zemlji bila bi potpuno drukčija. Uloga vitamina A u fiziologiji vida zasjenila je daleko bitnije područje vitamina A, a to je kontrola ekspresije gena. Retinoidi poput all-trans-retinoinske kiseline i 9-cis-13,14-dihidroretinoinske kiseline su hormoni poput kortizola, estrogena ili hormona štitnjače, i djeluju kroz istu obitelj proteina preko koje djeluju navedeni hormoni.

Uloga vitamina A u regulaciji transkripcije gena

Neki vitamini, poput B12 vitamina, imaju jasnu biokemijsku funkciju i sudjeluju u ograničenom broju kemijskih reakcija. Vitamin A utječe na funkciju više od pet stotina gena i nabrajati jedan ili grupe gena besmisleno je i s akademskog aspekta. Ovisno o stanici, tkivu ili organu, vitamin A će potaknuti ili zakočiti prepisivanje (transkripciju) gena i tako regulirati njihovu funkciju, a sudjeluje i u kontroli gena u mitohondriju [55, 56]. Jedini vitamin koji možemo usporediti s vitaminom A je vitamin D, koji također djeluje na kontrolu prepisivanja gena. Vitamin A ne utječe izravno na DNK ili RNK molekule, već djeluje putem specifičnih receptora nazvanih retinoidni receptori. Postoje tri grupe retinoidnih receptora:

receptori za retinoinsku kiselinu (RAR)
retinoidni X receptori (RXR)
RAR-u slični receptori siročad (engleski: RAR-related orphan receptors, ROR).

Svi su retinoidni receptori proteini nuklearni receptori, što znači da ulaze u jezgru (nukleus) i tu sudjeluju u kontroli gena. Tvar koja se veže za njih i aktivira ih naziva se ligand. Svi se sastoje od nekoliko ključnih dijelova. Jedan dio receptora veže ligand, što im kontrolira funkciju. Drugi dio veže DNK molekulu pomoću zinc fingera, odnosno malenih struktura koje poput prstiju ulaze u DNK molekulu. Kao što im ime govori, za njih je potreban cink. Postoje točno određeni sljedovi baza DNK koji specifično prepoznaju određeni tip nuklearnog receptora i nazivaju se responsivni elementi (response elements). Različiti geni sadrže različite responsivne elemente i na taj način stanice orkestriraju njihovu kontrolu po svojim potrebama. Dijelovi molekule receptora služe za kontakt (interakciju) s drugim proteinima. U klasičnom modelu djelovanja nuklearnih receptora u odsustvu liganda poput hormona neće doći do prepisivanja gena u RNK molekulu, jer je proces blokiran. Onog trena kada u stanicu uđe ligand poput vitamina A veže se za nuklearni receptor, koji omogući prepisivanje gena. To je jedan od načina kontrole fizioloških procesa.

Osim na ovoj razini, receptori za vitamin A mogu direktno kontrolirati stvaranje proteina u stanici, a ne na razini DNK, kao što je u slučaju receptora za glutamat tip I u živčanom sustavu [57].

Postoje tri tipa RAR receptora, α, β i γ, i oni vrlo specifično vežu all-trans retinoinsku kiselinu. RAR receptori postoje u paru s RXR receptorima i već se nalaze vezani za DNK, ali proteini represori koče prepisivanje. Onog trena kada se veže all-trans-retinoinska kiselina maknu se represori i RAR obavlja svoju zadaću. RAR sudjeluju u gotovo svakom fiziološkom procesu, od razvoja nerođenog djeteta do imunološke funkcije [58]. Na molekularnoj i staničnoj razini djelovanje vitamina A kroz RAR je toliko složeno da se lako možemo izgubiti u interpretaciji, no nas zanimaju praktične kliničke posljedice. Manjak vitamina A smanjuje učinkovitost obrane i povećava rizik od infekcija, pogotovo u djece (vidjeti: Klinička primjena vitamina A). Nekoliko lijekova djeluje putem RAR receptora. Akne se liječe lijekom izotretinoinom i tretinoinom, a psorijaza acitretinom. All-trans retinoinska kiselina je lijek koji se koristi kod akutne promijelocitne leukemije i znatno je povećao izglede za preživljenje. Ove lijekove ne možemo ni u kojem slučaju smatrati oblikom suplementacije.

Kao i u slučaju RAR, postoje tri RXR, retinoidni X receptori: α, β i γ [59]. Povijesno gledano, RXR su svrstani u zasebnu skupinu kada je otkriveno da ne vežu all-trans-retinoinsku kiselinu, već samo 9-cis retinoinsku kiselinu. Godine 2015. potvrđen je vrlo specifičan ligand, 9-cis-13,14-dihidroretinoinska kiselina. RXR je poseban među nuklearnim receptorima, jer se udružuje s drugim nuklearnim receptorima omogućujući im funkciju. Kada se RXR veže s drugim nuklearnim receptorom nastaju heterodimeri. To može obavljati na dva načina. Nepermisivni način suradnje znači da RXR pomaže funkciji drugog receptora bez potrebe za vezanjem agonista 9-cis-13,14-dihidroretinoinske kiseline. Čak i ako se veže ligand za RXR, on ne može aktivirati drugi nuklearni receptor u paru, već aktivacija ovisi isključivo o ligandima para. Na taj način omogućuje funkciju receptora za hormone štitnjače (tireoidni receptor) i receptora za vitamin D. Samo hormoni štitnjače mogu potaknuti aktivnost tireoidnih receptora, a ne i 9-cis-13,14-dihidroretinoinska kiselina. Kod permisivnog načina suradnje i RXR i drugi nuklearni receptor moraju vezati svoje ligande zajedno ili svaki za sebe i tada se aktivira prepisivanje gena [60]. Primjeri su jetreni X receptor (engleski: liver X receptor; LXR) i farnezoidni X receptor, koji sudjeluju u kontroli metabolizma kolesterola i žučnih kiselina. Nemoguće je kontrolirati ove složene procese suplementacijom karotenoidima ili vitaminom A; trebamo im samo dati dovoljno nutrijenata za funkciju. RXR sudjeluje u kontroli većine procesa u organizmu, od rasta do imunološkog sustava. U medicini, RXR je zanimljiv jer može kontrolirati rast određenih vrsta tumora. Lijek beksaroten (bexarotene) je agonist, odnosno aktivira RXR i koristi se u liječenju kutanog T-staničnog limfoma [61].

Treća grupa receptora, ROR receptori, najmanje je povezana s djelovanjem vitamina A, jer ne vežu retinoide ili, ako ih vežu, oni nisu jedini i specifični ligandi [62]. Postoje tri tipa ROR receptora, α, β i γ, i oni sudjeluju u regulaciji imunološkog i živčanog sustava, cirkadijanom ritmu, spolnom razvoju i metabolizmu [63]. Na razini imunološkog sustava djeluju najviše na razvoj Th17 odgovora, koji štiti mukozne površine tijela, ali i sudjeluje u nekim bolestima, poput psorijaze. ROR receptori su dobili naziv receptori siročad (orphan receptors), jer nije bio otkriven ligand koji ih aktivira. Premda sliče na druge klase retinoidnih receptora, klasične molekule vitamina A nisu bile njihovi glavni ligandi. ROR receptori vežu niz tvari, poput ursolne kiseline, raznih derivata kolesterola, digoksin, uvaol te all-trans retinoinsku kiselinu.

Vitamin A i čulo vida

Noćno sljepilo i kseroftalmija nastali zbog nedostatka vitamina A potaknulii su otkriće vitamina A (pogledati: Povijest istraživanja vitamina A). Koja je uloga vitamina A u detekciji svjetlosti, a time i u čulu vida? Vitamin A nalazi se vezan za proteine opsine. Opsini su drevna i velika skupina proteina koje nalazimo u raznim živim bićima, od bakterija, preko arheja do životinja. Podijeljeni su u sedam velikih obitelji i dvije skupine, bakterijski opsini (tip I) i animalni (tip II) [64, 65]. Čak i u bakterijama opsini služe za detekciju svjetla, no nemaju svi opsini takvu funkciju, pa ne-vizualni opsini igraju druge uloge, poput cirkadijanog ritma [66, 67]. Neke opsine nalazimo i u koži, gdje sudjeluju u drugim fiziološkim procesima, a ne samo u detekciji svjetla [68].

U ljudima nalazimo devet opsina: rodopsin, plavi opsin, crveni opsin, zeleni opsin, encefalopsin, melanopsin, peropsin, RGR i neuropsin. Štapićaste stanice sadrže rodopsin i one sudjeluju u detekciji svjetla i nužne su za noćni vid. Čunjaste stanice sadrže plavi, crveni i zeleni opsin i njihova je zadaća detekcija boja pri intenzivnijem, dnevnom svjetlu. Boje u nazivu predstavljaju dio spektra koji najefikasnije apsorbiraju, pa plavi bolje apsorbira elektromagnetsko zračenje plavog dijela spektra. Naše oko može zamijetiti elektromagnetsko zračenje s valnim duljinama od otprilike 380-750 nanometara i to smo područje prozvali vidljivi spektar. Ne postoji oštra granica kada točno ne vidimo pojedine valne duljine. One se razlikuju među ljudima, pa katkad nalazimo različite literaturne vrijednosti. Druge vrste životinja imaju različite mogućnosti detekcije elektromagnetskog zračenja i mogu vidjeti izvan tog područja. Pčele bez problema vide ultraljubičasto zračenje koje je nama nevidljivo [69]. Insekti vilini konjici imaju čak 15-33 različitih opsina za detekciju boja i ne možemo niti zamisliti kako izgleda njihov spektar boja [70].

Osnovna reakcija fotodetekcije (detekcije svjetla) relativno je jednostavna [71, 72]. U štapićastim stanicama nalazi se rodopsin. Vitamin A ulazi u stanice u obliku all-trans-retinola, a potom se djelovanjem LRAT enzima (lecitin-retinol acil transferaze) spaja s masnom kiselinom i nastaje ester. RPE65 enzim na poziciji 11 stvara cis iz trans konfiguracije. 11-cis-retinol se oksidira djelovanjem 11-cis retinol-dehidrogenaze 5 i konačno nastaje 11-cis-retinal. To je ključna molekula koja se veže za opsin vezanjem za amino skupinu lizina. Pod utjecajem svjetla, iz 11-cis retinala nastaje nestabilni spoj all-trans-retiniliden, koji je još uvijek vezan za opsin. U tom trenu dolazi do promjene oblika opsina i nastaje kaskada reakcija koja će potaknuti prijenos informacije očnim živcem sve do centra za vid u mozgu. Vrlo brzo dolazi do odvajanja all-trans retinala, njegove redukcije u alkohol u all-trans retinol enzimom retinol dehidrogenazom 8, pa ciklus može ponovo započeti. Sada je jasno zašto je prvi znak nedostatka vitamina A bilo noćno sljepilo.

U čunjastim stanicama detektira se boja prilikom intenzivnijeg dnevnog svjetla. Zbog toga ciklus regeneracije mora biti znatno brži, jer intenzivno svjetlo brže i snažnije djeluje na 11-cis-retinal. Na slobodni retinol prvo djeluje dihidroceramid desaturaza 1 uz nastanak 11-cis retinola. Multifunkcijska acil transferaza stvara ester 11-cis-retinola, a nakon djelovanja retinil ester hidrolaze i retinol dehidrogenaze 14 nastaje opet 11-cis retinal, koji se veže za opsine. Nakon djelovanja svjetla dolazi do stvaranja all-trans-retinala i nakon djelovanja retinol dehidrogenaze 8 ponovo nastaje all-trans retinol.

Koliko nam treba vitamina A i koliko je potencijalno opasan?

Odrasli muškarac na dan treba 0,9 mg retinola, odrasla žena 0,7 mg, trudnica 0,77 mg, a dojilja 1,3 mg. Dojilje imaju veće potrebe za vitaminom A jer ga izlučuju u mlijeku, a pacijenti s upalnim bolestima crijeva te kroničnim bolestima jetre i gušterače i vrlo lošom funkcijom probave mogu imati manjak vitamina A. Odrasla osoba smije uzimati najviše 3 mg retinola na dan. Izbjegavajte veće količine od navedene, jer to može biti opasno po zdravlje, pogotovo ako veću dozu uzimate više mjeseci. Umjesto retinola mogu se uzimati i provitamini, poput β-karotena, i kod njih nema straha od predoziranja. Pušači bi trebali izbjegavati suplemente β-karotena, ali je poželjno da konzumiraju hranu koja ga sadrži. Postoji puno oblika vitamina A te se na različite načine označava njihova doza, pa vas to može zbuniti. Pročitajte detaljnije informacije u tekstu ili se posavjetujte s medicinskim djelatnikom ili nutricionistom.

Koliko je opasan manjak vitamina A, toliko je opasan i njegov višak, odnosno hipervitaminoza A. Čovječanstvo je imalo i previše iskustva s manjkom, ali i viškom vitamina A, pa su navedene preporuke temeljene na desetljećima iskustva. Prema američkom Food and Nutrition Board, preporučene dnevne količine su:

Dob	Muškarci	Žene	Trudnoća	Dojenje
0-6 mjeseci	400 µg RAE	400 µg RAE
7-12 mjeseci	500 µg RAE	500 µg RAE
1-3 godine	300 µg RAE	300 µg RAE
4-8 godina	400 µg RAE	400 µg RAE
9-13 godina	600 µg RAE	600 µg RAE
14-18 godina	900 µg RAE	700 µg RAE	750 µg RAE	1200 µg RAE
19 nadalje godina	900 µg RAE	700 µg RAE	770 µg RAE	1300 µg RAE

Tu trebamo malo zastati, jer kao i vitamin E, vitamin A zna zbunjivati načinom na koji se navodi njegova doza u suplementima i lijekovima. To mogu biti IU (međunarodne jedinice), mikrogrami ili miligrami. Od spojeva mogu biti i retinol, retinil-acetat, β-karoten i razni drugi oblici, a preporuke su u jedinici RAE. RAE je skraćenica za retinol activity equivalents, ekvivalenti aktivnosti retinola. Vrijedi jednostavno pravilo:

1 µg RAE = 1 µg retinola = 2 µg β-karotena u suplementima = 12 µg β-karotena u hrani = 24 µg α-karotena ili β-kriptoksantina

U pretvorbu je uračunato više faktora. Najlogičniji je retinol koji je referentan spoj s kojim se drugi uspoređuju. Može nas zbuniti već 2 µg β-karotena koji iznose 1 µg RAE. Teoretski, iz jedne molekule β-karotena nastaju dvije molekule retinola. Krenemo li s kemijskim računom, možemo izračunati koliko teoretski dobijemo retinola.

2 µg β-karotena = 3,73 nmol β-karotena (molekulska masa je 536,8726 g/mol)

iz 3,73 nmol β-karotena nastaje 7,45 nmol retinola

7,45 nmol retinola = 2,13 µg (molekulska masa je 286.459 g/mol)

Stoga teoretski, djelovanjem BCO1 enzima iz 2 µg β-karotena dobijemo isto toliko retinola, pa bi 1 µg RAE trebao biti 1 µg β-karotena u suplementima. Zašto je onda β-karoten „duplo slabiji“, koristimo li laičku terminologiju? Retinol i njegovi esteri su znatno bolje bioraspoloživi od β-karotena u suplementima, što je uračunato u formulu. Bioraspoloživost iz hrane je tipično još manja, pa je uračunat faktor od šest puta manje bioraspoloživosti u hrani u odnosu na suplement. Budući da iz jedne molekule α-karotena ili β-kriptoksantina nastaje samo jedna molekula retinola, za razliku od β-karotena, potrebna količina u hrani tih dvaju karotenoida iznosi dvostruko više od količine β-karotena. γ-karoten nije opisan, jer za njega postoji premalo podataka.

Na internetskim izvorima često nedostaje pretvorba RAE za najčešće oblike retinola, retinil-acetat i retinil-palmitat. Slobodni retinol gotovo se ne nalazi u suplementima.

1 µg RAE = 1,148 µg RAE retinil-acetata = 1,832 µg RAE retinil-palmitata

Međunarodne jedinice (IU) nastale su na osnovi bioloških ispitivanja, a danas je preporuka da se više ne koriste. Pretvorbe su relativno jednostavne:

1 IU retinola = 0,3 µg RAE

1 IU β-karotena u suplementima = 0,3 µg RAE

1 IU β-karotena u hrani = 0,05 µg RAE

1 IU µg α-karotena ili β-kriptoksantina = 0,025 µg RAE

Za estere retinola najbolje je prikazati rezultate u tablici:

	1 IU odgovara
Retinol	0,3 µg RAE
Retinil-acetat	0,345 µg RAE
Retinil-palmitat	0,55 µg RAE

Koje su najveće dnevne dopuštene doze?

Dob	Muškarci	Žene	Trudnoća	Dojenje
0-12 mjeseci	600 µg RAE	600 µg RAE
1-3 godine	600 µg RAE	600 µg RAE
4-8 godina	900 µg RAE	900 µg RAE
9-13 godina	1700 µg RAE	1700 µg RAE
14-18 godina	2800 µg RAE	2800 µg RAE	2800 µg RAE	2800 µg RAE
19 nadalje godina	3000 µg RAE	3000 µg RAE	3000 µg RAE	3000 µg RAE

RAE u najvećim dopuštenim dozama odnosi se isključivo na retinol i njegove estere, a ne na karotenoide u hrani ili dodacima prehrani. Proizvod koji sadrži smjesu estera retinola i karotenoida mora obavezno imati deklariran sadržaj svakoga ili deklarirati postotak RAE svakoga. Tada se u račun najveće dopuštene količine uzimaju u obzir isključivo esteri retinola. Drugim riječima, moguće je staviti na tržište proizvod sa 3000 µg REA estera retinola i dodati uz njih i β-karoten. No, tako visoka doza u suplementima bila bi besmislena.

Postoji li neko ograničenje u primjeni β-karotena? Za sada ne postoje smjernice, a o mogućim rizicima pročitajte u Kliničkoj primjeni vitamina A.

Koja je hrana bogata vitaminom A, odnosno esterima retinola? Rekorderi su riblje ulje i jetrica životinja. U Ujedinjenom Kraljevstvu, NHS (National Health Service) upozorava da ljudi koji jedu jetrica više od jednom tjedno riskiraju mogući višak vitamina A (prema FoodData Central, namirnice bogate vitaminom A). Treba biti oprezan u interpretaciji sadržaja u ribljem ulju na tržištu; neka pročišćena riblja ulja sadrže daleko manje vitamina A, a i njegova razina pada skladištenjem.

Namirnica	Sadržaj vitamina A u µg RAE/100 g	Namirnica	Sadržaj vitamina A u µg RAE/100 g
Ulje jetre bakalara	30 000	Goveđa jetra, pirjana	93 600
Goveđa jetrica, sirova	28 300	Gusja jetra, sirova	9310
Pačja jetra, sirova	12 000	Pureća jetra, sirova	8060
Teleća jetra, sirova	11 700	Svinjska jetra, sirova	6500

Najbogatije su beta-karotenom sljedeće namirnice:

Namirnica	Sadržaj β-karotena/100 g	Namirnica	Sadržaj β-karotena/100 g
Suha crvena paprika	26 200	Špinat, kuhan	7240
Listovi vinove loze	16 200	Raštika, kuhana	6820
Batat, pečeni	11 500	Listovi repe, kuhani	6460
Batat, oguljen kuhan	9440	„Baby“ mrkva	6390
Mrkva, sok	9300	Zelena salata	5230
List maslačka, kuhan	8730	List peršina	5050
Mrkva, kuhana	8330	Listovi cikle	4590

Vitamin A u suplementima dobiva se kemijskom sintezom. Od drugog svjetskog rata korišteno je nekoliko sintetskih postupaka. Arens-van Dorpov i Islerov sintetski postupak te sinteza korištenjem Wittigove reakcije kao ishodnu tvar koriste β-ionon. β-ionon se u početku dobivao iz eteričnog ulja limunske trave (Cymopogon sp.), a kasnije iz acetona. „Repić“ se dobivao iz citrala, a kasnije iz izo-butena. Marc Julia 1974. otkrio je novi sintetski put iz vinil-β-ionola [23].

Prirodni β-karoten dobiva se iz alge Dunaliela [73].

Manjak vitamina A (hipovitaminoza A)

Prvi znakovi nedostatka vitamina A ne moraju biti samo povezani s vidom i očima. Osim noćne sljepoće, javlja sa povećana učestalost infekcija probavnog, dišnog i urogenitalnog sustava [74-76]. Suha koža s pojavom ljuskanja i folikularna hiperkeratoza tipični su znakovi hipovitaminoze A. Javlja se kseroftalmija, stanje u kojem je rožnica suha i mutna, a spojnica oka postaje suha i naborana. Na spojnicama oka mogu se uočiti Bitotove mrlje ovalna, nepravilna ili trokutasta oblika, koje nastaju zbog nakupljanja keratina. Rožnica postaje suha i moguće su češće infekcije oka. Neprestani ciklusi oštećenja i regeneracije mrežnice stvaraju ožiljke i vremenom može nastupiti sljepoća, najtužnija posljedica hipovitaminoze A, koja se može potpuno izbjeći prehranom i suplementacijom. Manjak vitamina A može biti udružen s manjkom željeza, anemijom te istodobnim nedostatkom cinka.

U laboratorijskim testovima razina retinola u serumu manja od 200 µg/l (0,7 µmol/l) potvrđuje manjak [77]. Zlatni standard je određivanja zaliha u jetri nakon biopsije, koja treba biti najmanje 20 µg/g, no ta je tehnika invazivna i ne provodi se masovno.

U razvijenim zemljama izolirani manjak vitamina A u relativno zdravoj populaciji vrlo je rijedak. Postoje stanja u kojima su povećane potrebe za vitaminom A. Dojilje dnevno trebaju 500 µg RAE više u odnosu na žene koje ne doje, što eventualnu suplementaciju ili pažnju u prehrani čini i smislenom u toj skupini. Hipovitaminoza A može se javiti zbog bolesti crijeva, gušterače i jetre. U SAD-u, više od 16 posto djece s upalnim bolestima crijeva ima manjak vitamina A, koji je izraženiji kod Crohnove bolesti, a manje kod ulceroznog kolitisa [78]. Više od 35 posto pacijenata sa smanjenom funkcijom gušterače može riskirati hipovitaminozu A usprkos nadomještanjem enzimima, baš kao i 70 posto pacijenata nakon biliopankreatične diverzije/barijatrijske kirurgije, te isti postotak među pacijentima s cirozom jetre [79-81]. Manji postotak pacijenata s cističnom fibrozom može imati nižu razinu vitamina A, ali nije preporučena sustavna suplementacija [82-84].

Mutacije gena koji sudjeluju u metabolizmu ili transportu vitamina A mogu ili izazvati karakteristične bolesti ili smanjiti ili povećati razinu vitamina A. Prikazane su tabelarno [72, 85].

Gen/protein	Posljedica
SCARB-1 (Scavenger Receptor Class B Member 1)	Povećana razina karotenoida u krvi, vjerojatno bez ozbiljnijih posljedica
CD36	Povećana razina karotenoida u krvi, vjerojatno bez ozbiljnijih posljedica
BCO1 (Beta karoten oksigenaza tip 1)	Povećana razina karotenoida; T170M može izazvati hipovitaminozu A
RBP4 (retinol vežući protein 4)	Veće razine retinola u krvi
STRA6 (transportni protein za ulazak u stanice)	Smanjen ulazak vitamina A u stanice; moguća povezanost s manjkom vitamina A/bolesti očiju
LRAT (lecitin retinol acil tranferaza)	Leberova kongenitalna amauroza ili neki drugi oblici teških retinopatija
PNPLA3	Povećani esteri, a smanjen retinol u krvi
Crveni opsin	Retinitis pigmentosa; opsin ne treba biti jedini protein, više od 100 različitih može biti mutirano u bolesti
RPE65	Leberova kongenitalna amauroza tip 2
ABCA4	Stargardtova bolest; nakupljanje all-trans-retinala i propadanje stanica fotoreceptora

Hipervitaminoza A i rizici unosa vitamina A

Vitamin A je jedan od rijetkih vitamina kojim možemo hranom doći u stanje hipervitaminoze s ozbiljnim posljedicama. Stanovnici arktičkih krajeva s koljena na koljeno prenosili su znanje da je moguće trovanje jetrom nekih životinja, ali ne svih. Otrovati se mogu i ljudi i psi. Izbjegavali su jetru polarnog medvjeda, arktičke lisice, psa haskija i brkatog tuljana (Erignathus barbatus). Tragom usmene predaje, Norvežanin Kaare Rodahl ispitivao je udio vitamina A u jetri tih životinja [86]. Najotrovnija je bila jetra polarnog medvjeda zbog najvišeg sadržaja vitamina A, a smrtonosna doza za štakora bila je samo 500-700 mg njegove jetre. Jetre drugih vrsta koje su lokalni narodi izbjegavali također su ga sadržavale u velikoj količini. Zanimljivo, u jetri arktičkog zeca (Lepus arcticus) i morža razina vitamina A bila je znatno niža i nju su lokalni stanovnici jeli bez straha. Najstarija moguća žrtva hipervitaminoze A bila je naša daleka srodnica vrste Homo erectus. U 1,7 milijuna godina staroj kosti jedinke KNM-ER 1808 znanstvenici su našli karakteristično oštećenje koje je moglo biti povezano s trovanjem vitaminom A iz jetre mesojeda ili čak iz larvi afričke pčele [87].

Akutno trovanje može se javiti kada odrasla osoba odjednom konzumira stotinu ili više puta veću dozu od preporučene, što iznosi 90 mg RAE. Mala djeca su znatno osjetljivija i trovanje se može dogoditi s dozama dvadeset puta većima od preporučenih dnevnih količina, što za dijete staro dvije godine iznosi 12 mg RAE [88]. Kod akutnog trovanja javljaju se mučnina, povraćanje, glavobolja, pospanost, gubitak svijesti, vrućica, crveni osip po koži i katkad dvoslika. Rijetko se dogodi i povišen intrakranijalni tlak (pseudotumor cerebri). Akutno se trovanje rijetko događa, i to zbog nehotičnog korištenja velikih doza.

Kronična hipervitaminoza A obično se dogodi kada odrasla osoba koristi više od 7,5 mg RAE na dan kroz više od šest godina, ili više od 30 mg RAE na dan kroz šest mjeseci. Alkoholičari, starije osobe, bubrežni bolesnici te pogotovo mala djeca osjetljiviji su na visoke doze vitamina A. Kod male djece dnevna doza od 0,45 mg/kg može izazvati kroničnu hipervitaminozu A. To se ne odnosi na suplementaciju nedonoščadi kada se znaju koristiti takve doze. Simptomi su raznoliki. Kod vrlo male djece može biti izbočena fontanela zbog povećanog tlaka unutar lubanje, uz svrbež i gubitak na težini. Kod starije djece i odraslih javljaju se crvenilo i ljuštenje kože, ispucale usnice, glavobolja, odsustvo apetita, nervoza i iritabilnost, ispadanje kose, dvoslika, oticanje i oštećenje kostiju. Kronična hipervitaminoza A dovodi do porasta triglicerida u krvi i oštećenja jetre.

Budući da je u slučajevima hipervitaminoze A uočeno oštećenje kostiju u nekoliko kohortnih studija, postavljen je cilj ispitati utječe li vitamin A na rizik od loma kostiju. Dvije velike metaanalize tih studija s više od 300 000 sudionika objavljene su 2017. i 2021. godine [89, 90]. Osobe s povećanim unosom vitamina A kao retinola i njegovih estera te s povećanim unosom u hrani imaju i povećani rizik od loma kostiju kuka, ali ne i ostalih kostiju. Postoji i naznaka „U“ krivulje, gdje pak nizak unos retinola također povećava rizik od loma kuka. Prije nego što se preplašimo, pogledajmo što znači izraz povišeni unos. Premda se studije razlikuju u postavljenim rasponima unosa i kategorijama, većinom se radi o dozama većima od 1000 do 1500 µg RAE dnevno, što navodi i NHS u Ujedinjenom Kraljevstvu. Manjak vitamina D vjerojatno produbljuje taj efekt [91]. Unos vitamina A u obliku karotenoida, najčešće β-karotena, ne povećava rizik od loma bilo koje grupe kostiju, nego ga čak i smanjuje. Savjet je jednostavan: ako starije osobe koriste suplement vitamina A, neka ga koriste u obliku karotenoida ili pridržavajući se preporučenih dnevnih doza za odraslu osobu.

Razmišljanje kako je više uvijek bolje odavno smo prerasli u primjeni vitamina i minerala, a vitamin A i selen su nas tome podučili.

Može li se predozirati karotenoidima? Povećani unos karotenoida, pogotovo β-karotena, može izazvati karotenodermiju. Carl von Noorden prvi ju je opisao još 1907. godine u dijabetičara [92]. Kada razina prijeđe 2,5 mg/l β-karoten se odlaže u koži i daje joj karakterističnu žućkasto-narančastu boju, što je vidljivije kod ljudi svjetlije puti [93]. Bolesti bubrega, jetre i dijabetes mogu izazvati karotenodermiju čak i kod blago povišenog unosa karotenoida. Danas najčešće nastaje zbog unosa suplemenata visokih doza, koje obično prelaze 20-30 mg dnevno. Karotenodermija je uglavnom bezazlena, ne izaziva hipervitaminozu A i smanjenjem ili prestankom suplementacije stanje se poboljša u roku od nekoliko tjedana.

Vrlo rijetko mogu se pojaviti toksični efekti β-karotena zbog pretjeranog konzumiranja mrkve. U jednom slučaju samo 200 grama mrkve tjedno izazvalo je porast jetrenih enzima, zatvor bez karotenodermije [94]. Mogući su drugi uzroci oštećenja jetre, a ne samo konzumiranje ovih količina mrkve. Basil Brown je 1974. godine umro zbog oštećenja jetre nakon što je popio u 10 dana 38 litara soka od mrkve. Takve ekstremne količine možemo očekivati samo u slučaju ortoreksije.

Klinička primjena vitamina A

Preparati vitamina A koriste se kod ljudi koji jedu hranu siromašnu njime ili kada određene bolesti ometaju njegovu apsorpciju. Pušači bi trebali izbjegavati suplemente s β-karotenom, ali je poželjno da jedu hranu koja ga sadrži. Hrana bogata karotenoidima i vitaminom A povoljno utječe na ljudsko zdravlje. Kod vitamina A trebamo paziti da ne koristimo dozu iznad propisane. β-karoten može smanjiti sunčanjem izazvano crvenilo kože, ali svejedno trebamo koristiti zaštitu od UV zraka i paziti kada se njima izlažemo.

Klinička primjena vitamina A i karotenoida koji su provitamini A dijeli se u dvije kategorije. U prvoj kategoriji je sustavna suplementacija u zemljama s rizikom od njegova manjka zbog siromaštva i loše prehrane. Svjetska zdravstvena organizacija uložila je puno truda u program suplementacije vitaminom A, jer je njegov manjak još uvijek masovan problem koji pogađa milijune ljudi, pogotovo malu djecu. U drugoj kategoriji su studije slične studijama prevencije tumora ili krvožilnih bolesti vitaminom E. Medicinska zajednica je u slučaju vitamina A bila opreznija i razboritija, jer se već dugo zna za potencijalne rizike hipervitaminoze. Stoga se nije olako ulazilo u studije, a kao sigurniji oblik češće su se koristili karotenoidi.

Prevencija manjka u nerazvijenim krajevima svijeta i kod male djece

Manjak vitamina A (hipovitaminoza A) rijedak je u razvijenim zemljama, ali je masovan problem u siromašnim zemljama, gdje ga vrlo često prati i manjak cinka. Čak 29 posto djece mlađe od pet godina na planetu pati od manjka vitamina A, dok se dva posto svih smrtnih slučajeva može povezati s njegovim nedostatkom. Najlošija je situacija u subsaharskoj Africi, gdje je 48 posto djece u hipovitaminozi A, te u južnoj Aziji, sa stopom od 44 posto [95]. Osim očnih bolesti, manjak vitamina A znatno povećava rizik od smrti od proljeva i ospica (morbila). Glavni uzrok hipovitaminoze je manjak biljne hrane s karotenoidima te životinjskih namirnica bogatih vitaminom A. Zbog toga je devedesetih godina pokrenut globalni program suplementacije vitaminom A (Global Alliance for Vitamin A, GAVA) u više od osamdeset zemalja. Nakon više desetaka publiciranih studija do 2013. godine, zaključci su jasni. Program suplementacije smanjuje smrtnost djece u siromašnim zemljama [96]. No, kasnije studije u Indiji i Gvineji Bisau dovele su u pitanje takav zaključak. Studija u Indiji ipak je jasno pokazala dramatičan pad kseroftalmije i sljepoće. Neki stručnjaci, osim suplementacije, sugeriraju i obogaćivanje hrane te nutritivno obogaćivanje svakodnevne prehrane, što je težak zadatak u siromašnim krajevima. GAVA i Svjetska zdravstvena organizacija sugeriraju svakih 4-6 mjeseci jednokratnu suplementaciju sa 100 000 IU retinola (30 mg RAE) dnevno za djecu staru od 6 do 11 mjeseci, te 200 000 (60 000 RAE) za djecu staru od 12 do 59 mjeseci. To je dovoljno da se zadovolje minimalne potrebe. Suplementaciju spašava sposobnost skladištenja vitamina A u tijelu.

U krajevima gdje postoji velika učestalost manjka vitamina A, infekcija ospicama (morbilima) spušta razinu retinola u krvi više od 30 posto. Razlog se krije na molekularnoj razini, jer tijekom bolesti dolazi do smanjenja proteina koji veže retinol, pa se slobodni retinol i njegovi metaboliti pojačano izlučuju iz tijela [97]. U krajevima s visokim rizikom od manjka retinola Svjetska zdravstvena organizacija sugerira suplementaciju visokim dozama dva puta kroz dva dana zaredom u slučaju da dijete oboli. 50 000 IU (15 mg RAE) za dijete do 6 mjeseci starosti, 100 000 IU (30 mg RAE) za dijete od 6 do 11 mjeseci i 200 000 IU (60 mg RAE) za dijete od 12 mjeseci nadalje. Takva suplementacija smanjuje rizik od smrti zbog upale pluća, kao i komplikacije ospica [98]. Majke koje doje, a žive u siromašnim zemljama, također imaju povećani rizik od manjka vitamina A, koji onda niti ne mogu dovoljno izlučiti mlijekom, pa pate i njihova djeca. Vrlo je važna opaska da sve ove preporuke ne vrijede za razvijene zemlje i da se ovakve doze nikada ne daju samoinicijativno, već isključivo pod liječničkim nadzorom. Ako imamo dovoljno vitamina A, njegova suplementacija nema smisla u prevenciji ili liječenju ospica i drugih infekcija, i za njih u medicini postoje drugi pristupi. Dapače, suplementacija vitaminom A sugeriranim protokolima u djece koja nisu deficijentna može povećati rizik od dišnih infekcija [99]. To se, naravno, ne odnosi na preporučene dnevne doze. U razvijenim zemljama postojao bi i rizik od hipervitaminoze A korištenjem navedenih doza.

Nedonoščad su u riziku od manjka vitamina A zbog smanjenih rezervi u jetri, manje količine lipida u tijelu i smanjene funkcije žuči. Suplementacija vitaminom A u takve djece može smanjiti rizik od bronhopulmonarne displazije te malo smanjuje rizik od smrti i potrebe za kisikom u prvom mjesecu [100, 101]. Prema ESPGHAN-ovim smjernicama, sugerira se sljedeća suplementacija [102]:

nedonoščad 227-445 µg RAE/kg na dan
novorođenčad rođena u terminu 150-300 µg RAE/kg ili 697 µg RAE na dan
starija djeca 150 µg RAE na dan.

Prevencija zloćudnih tumora

Ideja o suplementaciji nekog vitamina za smanjenje rizika pobola od zloćudnih tumora uvijek započinje studijama u kojima se analizira koliko unos hrane bogate tim vitaminom smanjuje rizik od obolijevanja od tumora. Kod vitamina A promatra se ne nužno unos vitamina A, već karotenoida. Doista, u nekim studijama, povećan unos karotenoida koji su provitamin A smanjuje rizik od tumora jednjaka, pluća, karcinoma mokraćnog mjehura, gušterače te glave i vrata [103-107]. β-karoten u hrani smanjuje i rizik od smrti svih uzroka [108]. β-karoten i vitamin A u hrani ne smanjuju rizik od kolorektalnog karcinoma, karcinoma jetre, prostate i želuca [109-112].

Intervencijska studija bila je hladan tuš. CARET studija (The β-Carotene and Retinol Efficacy Trial) na 18 314 pušača, bivših pušača i radnika u kontaktu s azbestom bila je randomizirana, placebo kontrolirana i multicentrična. Ispitanici u intervencijskoj skupini dobivali su 30 mg sintetskog β-karotena i 25 000 IU retinil-palmitata na dan u prosjeku kroz četiri godine. Studija je trebala trajati pet godina, ali je prekinuta ranije, jer je suplementirana skupina imala veći rizik od razvoja karcinoma pluća [113]. Isto se dogodilo u finskoj AREDS studiji sa 20 mg sintetskog β-karotena i 50 mg sintetskog vitamina E i AREDS2 studiji [114, 115]. Dugotrajnim praćenjem AREDS2 studije taj je rizik bio značajan čak i godinama nakon njezina završetka [116]. Posljednja metaanaliza osam studija potvrdila je povećani rizik od razvoja karcinoma pluća suplementacijom β-karotena [117]. No, nisu rezultati svih studija to potvrdili. Ispitivanje u kojem je sudjelovao 22 071 liječnik, od kojih su 11 posto bili pušači, intervencija β-karotenom (Lurotin, BASF) u dozi od 50 mg svaki drugi dan nije povećavala rizik od karcinoma pluća tijekom 12 godina primjene, što je potvrdila i jedna studija na 8171 ženi, od kojih su 15 posto bile pušači [118, 119]. Temeljna razlika velike CARET studije i drugih studija je vrlo velik broj pušača u CARET studiji i manji broj pušača u drugim studijama, gdje se nije mogao statistički razlikovati rizik u toj skupini ljudi. Niti u jednoj studiji β-karoten nije povisio rizik od nastanka karcinoma pluća u nepušača.

CARET studija je podigla dosta prašine u medijima i bila je jedna od studija koja je započela redefiniranje mita o antioksidansima. Zašto se dogodilo da karotenoidi iz hrane ne povećavaju rizik od karcinoma pluća, a β-karoten u suplementima povisuje taj rizik [120]? Odgovora može biti nekoliko. Doza u suplementima bila je nepotrebno visoka i vjerojatno nadmašuje kapacitet metabolizma BCO enzimima. Ideja da je više bolje opet je doživjela brodolom. Drugi je problem korištenje sintetskog β-karotena, i to ne zbog nadmetanja pojmova prirodno versus sintetski. U biljnoj hrani β-karoten dolazi u smjesi trans i cis oblika (pogledati: Kemizam i stabilnost vitamina A). Cis oblici su gotovo sigurno prekursori za 9-cis-retinol i davanje visokih doza samo jednog oblika, trans molekule, moglo je stvoriti disbalans kojeg tada nisu bili niti svjesni. Pravi ligand za RXR receptore otkriven je puno godina kasnije od početka CARET studije. Vjerojatno nećemo znati točan odgovor, jer je ponavljanje studije etički nezamislivo. Nitko ne bi ponavljao istu studiju koja je svojedobno povećala rizik od nastanka tumora. U formulacijama je teško reproducirati omjere cis i trans karotenoida u prosječnoj prehrani, koja može varirati.

Stoga je ostala sugestija da pušači ne koriste suplemente β-karotena, jer ne postoje jasne europske i američke preporuke koja je doza sigurna. Neki pokušaji preporuka su na klimavim nogama. Pušače se potiče na zdravu i raznoliku prehranu bogatu prirodnim karotenoidima.

Suplementacija β-karotenom ne smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti [121].

Dugo godina su suplementi β-karotena popularni radi smanjenja upale kože zbog izlaganja suncu. U metaanalizi sedam studija, njegova oralna primjena može smanjiti eritem (crvenilo). U njima su korištene doze od 15 do čak 180 mg. Zanimljivo, veće doze su manje djelotvorne od nižih doza, a što je suplementacija dulje trajala, to je učinak bio bolji. Autori su zaključili da je β-karoten poželjno koristiti oko deset tjedana prije očekivanog izlaganja suncu [122]. Eritem je samo jedna od manifestacija oštećenja kože sunčanjem, stoga je ipak potrebno paziti na zaštitu kože i izbjegavati pretjerano izlaganje UV zrakama.

Interakcije s lijekovima i mjere opreza

Lijekovi koji otežavaju probavu masti, poput orlistata, mogu smanjiti apsorpciju vitamina A. Suplementi vitamina A ne bi se smjeli koristiti s lijekovima koji su mu slični, poput lijekova za akne izotretinoina i acitretina.

Orlistat može smanjiti apsorpciju vitamina topivih u ulju, no čini se da je vitamin A manje osjetljiv na njegov utjecaj od vitamina E [123, 124]. Uz lijekove koji djeluju na retinoidne receptore, tretinoin, izotretinoin, acitretin i beksaroten, ne bi trebalo koristiti suplemente vitamina A, jer raste rizik od hipervitaminoze A [125]. To se ne odnosi na karotenoide. Ne postoje veće studije praćenja ozbiljnijih interakcija vitamina A iz hrane i suplemenata i lijekova koji djeluju na retinoidne receptore. Lijekovi koji djeluju na retinoidne receptore moraju se strogo izbjegavati u trudnoći zbog teratogenosti, no to ne vrijedi za vitamin A i karotenoide, pod uvjetom da se ne prelazi preporučena dnevna doza za trudnice (vidjeti: Koliko nam treba vitamina A i koliko je potencijalno opasan?) Vrlo se često nalazi preporuka da se suplementi vitamina A izbjegavaju kod oralnih antikoagulansa s cirkularnim referencama koje ne vode do realnih eksperimentalnih potvrda. Upozorenje vjerojatno dolazi od jedne studije suprafizioloških doza retinola i retinoične kiseline na citokrome CYP2C9 i CYP2C19. U koncentracijama od 50 µmol/l inhibiraju ta dva enzima koji sudjeluju u metabolizmu varfarina, pa teoretski može doći do povećane razine varfarina i time povećanja PV INR [126]. Neki takve preporuke temelje na djelovanju retinola i retinoinske kiseline na koagulaciju u egzotičnim koncentracijama koje prelaze 200 µmol/l, ili in vivo studija u peradi s dozama koje prelaze 30 mg RAE/kg [127, 128]. Takve studije ne bi trebale biti temelj za bilo kakvu preporuku. Vitamin A u kombinaciji s preparatima željeza može biti efikasniji u liječenju anemije od svakog od njih zasebno, ali ostaje otvoreno pitanje vrijedi li to samo za pacijente s njegovim manjkom [129].

Reference

Dai, J.C., E. Mosley‐Thompson, and L.G. Thompson, Ice core evidence for an explosive tropical volcanic eruption 6 years preceding Tambora. Journal of Geophysical Research, 1991. 96: p. 17361-17366.
Raible, C.C., et al., Tambora 1815 as a test case for high impact volcanic eruptions: Earth system effects. Wiley Interdiscip Rev Clim Change, 2016. 7(4): p. 569-589.
Semba, R.D., The vitamin A story : lifting the shadow of death. World review of nutrition and dietetics. 2012.
Wolf, G., The Discovery of the Visual Function of Vitamin A. The Journal of Nutrition, 2001. 131(6): p. 1647-1650.
Semba, R.D., On the 'discovery' of vitamin A. Ann Nutr Metab, 2012. 61(3): p. 192-8.
Billard, C.M., Traité des maladies des enfants nouveau-nés et à la mamelle. 1828, France: J.-B. Baillière (Paris).
Al Binali, H.A., Night blindness and ancient remedy. Heart Views, 2014. 15(4): p. 136-9.
Nunn, J.F., Ancient Egyptian medicine. 1996, London: British Museum Press.
Hussaini, G., I. Tarwotjo, and A. Sommer, Cure for night blindness. Am J Clin Nutr, 1978. 31(9): p. 1489.
Dharmananda, S., Sun Simiao, author of the earliest Chinese encyclopedia for clinical practice. 2001, Portland, Oregon: Insitute for Traditional Medicine.
Stipanuk, M.H.C.M.A., Biochemical, physiological, and molecular aspects of human nutrition. 2019.
Hopkins, F.G., Feeding experiments illustrating the importance of accessory factors in normal dietaries. J Physiol, 1912. 44(5-6): p. 425-60.
McCollum, E.V. and M. Davis, The necessity of certain lipins in the diet during growth. Journal of Biological Chemistry, 1913. 15(1): p. 167-175.
Marmor, M.F. and L.J. Martin, 100 years of the visual cycle. Surv Ophthalmol, 1978. 22(4): p. 279-85.
Fridericia, L.S. and E. Holm, Experimental contribution of the study of the relation between night blindness and nutrition. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1925. 73(1): p. 63-78.
Wald, G., Vitamin A in the eye tissues. J Gen Physiol, 1935. 18(6): p. 905-15.
Steenbock, H., White corn vs. yellow corn and a probable relation between fat soluble vitamine and yellow plant pigments. Science, 1919. 50(1293): p. 352-3.
Moore, T., Vitamin A and carotene: The absence of the liver oil vitamin A from carotene. VI. The conversion of carotene to vitamin A in vivo. Biochem J, 1930. 24(3): p. 692-702.
Olson, J.A. and O. Hayaishi, The enzymatic cleavage of beta-carotene into vitamin A by soluble enzymes of rat liver and intestine. Proc Natl Acad Sci U S A, 1965. 54(5): p. 1364-70.
Goodman, D.S. and H.S. Huang, Biosynthesis of Vitamin A with Rat Intestinal Enzymes. Science, 1965. 149(3686): p. 879-880.
Goodman, D.S., H.S. Huang, and T. Shiratori, Mechanism of the biosynthesis of vitamin A from beta-carotene. J Biol Chem, 1966. 241(9): p. 1929-32.
Karrer, P., R. Morf, and K. Schöpp, Zur Kenntnis des Vitamins-A aus Fischtranen II. Helvetica Chimica Acta, 1931. 14(6): p. 1431-1436.
Parker, G.L., L.K. Smith, and I.R. Baxendale, Development of the industrial synthesis of vitamin A. Tetrahedron, 2016. 72(13): p. 1645-1652.
Rühl, R., W. Krężel, and A.R. de Lera, 9-Cis-13,14-dihydroretinoic acid, a new endogenous mammalian ligand of retinoid X receptor and the active ligand of a potential new vitamin A category: vitamin A5. Nutrition Reviews, 2018. 76(12): p. 929-941.
Carazo, A., et al., Vitamin A Update: Forms, Sources, Kinetics, Detection, Function, Deficiency, Therapeutic Use and Toxicity. Nutrients, 2021. 13(5).
Handbook of vitamins. 2007, Boca Raton: CRC Press : Taylor & Francis.
Ottaway, P.B., Stability of vitamins in food, in The Technology of Vitamins in Food, P.B. Ottaway, Editor. 1993, Springer US: Boston, MA. p. 90-113.
Temova Rakuša, Ž., et al., Retinoid stability and degradation kinetics in commercial cosmetic products. J Cosmet Dermatol, 2021. 20(7): p. 2350-2358.
Ferguson, T.I., et al., A review of stability issues associated with vitamins in parenteral nutrition. e-SPEN Journal, 2014. 9(2): p. e49-e53.
Saffert, A., G. Pieper, and J. Jetten, Effect of package light transmittance on vitamin content of milk. Part 2: UHT whole milk. Packaging Technology and Science, 2008. 21(1): p. 47-55.
Sachdeva, B., et al., Effect of processing conditions on the stability of native vitamin A and fortified retinol acetate in milk. Int J Vitam Nutr Res, 2021. 91(1-2): p. 133-142.
Yabuzaki, J., Carotenoids Database: structures, chemical fingerprints and distribution among organisms. Database (Oxford), 2017. 2017(1).
Ben-Amotz, A. and R. Fishier, Analysis of carotenoids with emphasis on 9-cis β-carotene in vegetables and fruits commonly consumed in Israel. Food Chemistry, 1998. 62(4): p. 515-520.
Dutra-de-Oliveira, J.E., et al., Effect of heat treatment on the biological value of beta-carotene added to soybean cooking oil in rats. Int J Food Sci Nutr, 1998. 49(3): p. 205-10.
D'Evoli, L., G. Lombardi-Boccia, and M. Lucarini, Influence of Heat Treatments on Carotenoid Content of Cherry Tomatoes. Foods, 2013. 2(3): p. 352-363.
Sonar, C.R., et al., Stability of color, β-carotene, and ascorbic acid in thermally pasteurized carrot puree to the storage temperature and gas barrier properties of selected packaging films. Journal of Food Process Engineering, 2019. 42(4): p. e13074.
Reboul, E., Absorption of vitamin A and carotenoids by the enterocyte: focus on transport proteins. Nutrients, 2013. 5(9): p. 3563-81.
Harrison, E.H., Mechanisms involved in the intestinal absorption of dietary vitamin A and provitamin A carotenoids. Biochim Biophys Acta, 2012. 1821(1): p. 70-7.
Kelly, M. and J. von Lintig, STRA6: role in cellular retinol uptake and efflux. Hepatobiliary Surgery and Nutrition, 2015. 4(4): p. 229-242.
Dhokia, V. and S. Macip, A master of all trades – linking retinoids to different signalling pathways through the multi-purpose receptor STRA6. Cell Death Discovery, 2021. 7(1): p. 358.
Solanki, A.K., et al., A Functional Binding Domain in the Rbpr2 Receptor Is Required for Vitamin A Transport, Ocular Retinoid Homeostasis, and Photoreceptor Cell Survival in Zebrafish. Cells, 2020. 9(5): p. 1099.
Alapatt, P., et al., Liver retinol transporter and receptor for serum retinol-binding protein (RBP4). J Biol Chem, 2013. 288(2): p. 1250-65.
Carmona, R., S. Barrena, and R. Muñoz-Chápuli, Retinoids in Stellate Cells: Development, Repair, and Regeneration. J Dev Biol, 2019. 7(2).
O'Byrne, S.M. and W.S. Blaner, Retinol and retinyl esters: biochemistry and physiology. J Lipid Res, 2013. 54(7): p. 1731-43.
Institute of Medicine, P.o.M.I.o.M.S.C.o.t.S.E.o.D.R.I., DRI : dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. 2001, Washington, D.C.; [Great Britain]: National Academy Press.
Smith, F.R. and D.S. Goodman, Vitamin A transport in human vitamin A toxicity. N Engl J Med, 1976. 294(15): p. 805-8.
Rodahl, K. and T. Moore, The vitamin A content and toxicity of bear and seal liver. Biochem J, 1943. 37(2): p. 166-8.
Thompson, B., et al., Genetics and functions of the retinoic acid pathway, with special emphasis on the eye. Human Genomics, 2019. 13(1): p. 61.
Isoherranen, N. and G. Zhong, Biochemical and physiological importance of the CYP26 retinoic acid hydroxylases. Pharmacology & Therapeutics, 2019. 204: p. 107400.
Moran, N.E., et al., Intrinsic and Extrinsic Factors Impacting Absorption, Metabolism, and Health Effects of Dietary Carotenoids. Advances in Nutrition, 2018. 9(4): p. 465-492.
Reboul, E., Mechanisms of Carotenoid Intestinal Absorption: Where Do We Stand? Nutrients, 2019. 11(4).
Perera, C.O. and G.M. Yen, Functional Properties of Carotenoids in Human Health. International Journal of Food Properties, 2007. 10(2): p. 201-230.
Castenmiller, J.J. and C.E. West, Bioavailability and bioconversion of carotenoids. Annu Rev Nutr, 1998. 18: p. 19-38.
von Lintig, J., et al., Carotenoid metabolism at the intestinal barrier. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 2020. 1865(11): p. 158580.
Balmer, J.E. and R. Blomhoff, Gene expression regulation by retinoic acid. J Lipid Res, 2002. 43(11): p. 1773-808.
Everts, H.B. and C.D. Berdanier, Regulation of mitochondrial gene expression by retinoids. IUBMB Life, 2002. 54(2): p. 45-9.
Poon, M.M. and L. Chen, Retinoic acid-gated sequence-specific translational control by RARalpha. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(51): p. 20303-8.
Larange, A. and H. Cheroutre, Retinoic Acid and Retinoic Acid Receptors as Pleiotropic Modulators of the Immune System. Annu Rev Immunol, 2016. 34: p. 369-94.
Sharma, S., et al., Retinoid X Receptor: Cellular and Biochemical Roles of Nuclear Receptor with a Focus on Neuropathological Involvement. Molecular Neurobiology, 2022. 59(4): p. 2027-2050.
de Almeida, N.R. and M. Conda-Sheridan, A review of the molecular design and biological activities of RXR agonists. Med Res Rev, 2019. 39(4): p. 1372-1397.
Quéreux, G., et al., Bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma: third retrospective study of long-term cohort and review of the literature. Expert Opin Pharmacother, 2013. 14(13): p. 1711-21.
Ladurner, A., P.F. Schwarz, and V.M. Dirsch, Natural products as modulators of retinoic acid receptor-related orphan receptors (RORs). Natural Product Reports, 2021. 38(4): p. 757-781.
Zhang, Y., et al., ROR nuclear receptors: structures, related diseases, and drug discovery. Acta Pharmacologica Sinica, 2015. 36(1): p. 71-87.
Terakita, A., The opsins. Genome Biol, 2005. 6(3): p. 213.
Yoshizawa, S., et al., Functional characterization of flavobacteria rhodopsins reveals a unique class of light-driven chloride pump in bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(18): p. 6732-7.
Guido, M.E., et al., Non-visual Opsins and Novel Photo-Detectors in the Vertebrate Inner Retina Mediate Light Responses Within the Blue Spectrum Region. Cellular and Molecular Neurobiology, 2022. 42(1): p. 59-83.
Provencio, I., The Role of Melanopsin and Other Opsins in Circadian Clock Resetting, in Biologic Effects of Light 2001: Proceedings of a Symposium Boston, Massachusetts June 16–18, 2001, M.F. Holick, Editor. 2002, Springer US: Boston, MA. p. 451-459.
Suh, S., E.H. Choi, and N. Atanaskova Mesinkovska, The expression of opsins in the human skin and its implications for photobiomodulation: A Systematic Review. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2020. 36(5): p. 329-338.
Spaethe, J. and A.D. Briscoe, Molecular characterization and expression of the UV opsin in bumblebees: three ommatidial subtypes in the retina and a new photoreceptor organ in the lamina. J Exp Biol, 2005. 208(Pt 12): p. 2347-61.
Futahashi, R., et al., Extraordinary diversity of visual opsin genes in dragonflies. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015. 112(11): p. E1247-E1256.
Wang, J.S. and V.J. Kefalov, The cone-specific visual cycle. Prog Retin Eye Res, 2011. 30(2): p. 115-28.
Tsin, A., B. Betts-Obregon, and J. Grigsby, Visual cycle proteins: Structure, function, and roles in human retinal disease. J Biol Chem, 2018. 293(34): p. 13016-13021.
Raja, R., S. Hemaiswarya, and R. Rengasamy, Exploitation of Dunaliella for beta-carotene production. Appl Microbiol Biotechnol, 2007. 74(3): p. 517-23.
de Medeiros, P., et al., Modulation of Intestinal Immune and Barrier Functions by Vitamin A: Implications for Current Understanding of Malnutrition and Enteric Infections in Children. Nutrients, 2018. 10(9).
Surman, S.L., et al., Consequences of Vitamin A Deficiency: Immunoglobulin Dysregulation, Squamous Cell Metaplasia, Infectious Disease, and Death. Int J Mol Sci, 2020. 21(15).
Gilbert, C., The eye signs of vitamin A deficiency. Community Eye Health, 2013. 26(84): p. 66-7.
Ballew, C., et al., Serum retinol distributions in residents of the United States: third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Am J Clin Nutr, 2001. 73(3): p. 586-93.
Alkhouri, R.H., et al., Vitamin and mineral status in patients with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2013. 56(1): p. 89-92.
Min, M., et al., Exocrine Pancreatic Insufficiency and Malnutrition in Chronic Pancreatitis: Identification, Treatment, and Consequences. Pancreas, 2018. 47(8): p. 1015-1018.
Venu, M., et al., High prevalence of vitamin A deficiency and vitamin D deficiency in patients evaluated for liver transplantation. Liver Transpl, 2013. 19(6): p. 627-33.
Slater, G.H., et al., Serum fat-soluble vitamin deficiency and abnormal calcium metabolism after malabsorptive bariatric surgery. J Gastrointest Surg, 2004. 8(1): p. 48-55; discussion 54-5.
Rana, M., et al., Fat-soluble vitamin deficiency in children and adolescents with cystic fibrosis. J Clin Pathol, 2014. 67(7): p. 605-8.
Woestenenk, J.W., et al., Vitamin A intake and serum retinol levels in children and adolescents with cystic fibrosis. Clin Nutr, 2016. 35(3): p. 654-9.
Bonifant, C.M., E. Shevill, and A.B. Chang, Vitamin A supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(5).
Suzuki, M. and M. Tomita, Genetic Variations of Vitamin A-Absorption and Storage-Related Genes, and Their Potential Contribution to Vitamin A Deficiency Risks Among Different Ethnic Groups. Front Nutr, 2022. 9: p. 861619.
Rodahl, K., Toxicity of Polar Bear Liver. Nature, 1949. 164(4169): p. 530-531.
Skinner, M., Bee brood consumption: an alternative explanation for hypervitaminosis A in KNM-ER 1808 (Homo erectus) from Koobi Fora, Kenya. Journal of Human Evolution, 1991. 20(6): p. 493-503.
Penniston, K.L. and S.A. Tanumihardjo, The acute and chronic toxic effects of vitamin A. Am J Clin Nutr, 2006. 83(2): p. 191-201.
Zhang, X., et al., The Effect of Vitamin A on Fracture Risk: A Meta-Analysis of Cohort Studies. Int J Environ Res Public Health, 2017. 14(9).
Knapik, J.J. and S.S. Hoedebecke, Vitamin A and Bone Fractures: Systematic Review and Meta-Analysis. J Spec Oper Med, 2021. 21(2): p. 100-107.
Caire-Juvera, G., et al., Vitamin A and retinol intakes and the risk of fractures among participants of the Women's Health Initiative Observational Study. Am J Clin Nutr, 2009. 89(1): p. 323-30.
Noorden, C.v., Die Zuckerkrankheit und ihre Behandlung. 1907, Berlin: A. Hirschwald.
Maharshak, N., J. Shapiro, and H. Trau, Carotenoderma – a review of the current literature. International Journal of Dermatology, 2003. 42(3): p. 178-181.
Sansone, R.A. and L.A. Sansone, Carrot man: a case of excessive beta-carotene ingestion. Int J Eat Disord, 2012. 45(6): p. 816-8.
Stevens, G.A., et al., Trends and mortality effects of vitamin A deficiency in children in 138 low-income and middle-income countries between 1991 and 2013: a pooled analysis of population-based surveys. Lancet Glob Health, 2015. 3(9): p. e528-36.
Wirth, J.P., et al., Vitamin A Supplementation Programs and Country-Level Evidence of Vitamin A Deficiency. Nutrients, 2017. 9(3).
West, C.E., Vitamin A and measles. Nutr Rev, 2000. 58(2 Pt 2): p. S46-54.
Huiming, Y., W. Chaomin, and M. Meng, Vitamin A for treating measles in children. Cochrane Database Syst Rev, 2005. 2005(4): p. Cd001479.
Zhang, Y., et al., Excessive Vitamin A Supplementation Increased the Incidence of Acute Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2021. 13(12).
Ding, Y., Z. Chen, and Y. Lu, Vitamin A supplementation prevents the bronchopulmonary dysplasia in premature infants: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2021. 100(3): p. e23101.
Darlow, B.A., P.J. Graham, and M.X. Rojas-Reyes, Vitamin A supplementation to prevent mortality and short- and long-term morbidity in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 2016(8): p. Cd000501.
Bronsky, J., C. Campoy, and C. Braegger, ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition: Vitamins. Clin Nutr, 2018. 37(6 Pt B): p. 2366-2378.
Li, K. and B. Zhang, The association of dietary β-carotene and vitamin A intake on the risk of esophageal cancer: a meta-analysis. Rev Esp Enferm Dig, 2020. 112(8): p. 620-626.
Yu, N., et al., Association of Dietary Vitamin A and β-Carotene Intake with the Risk of Lung Cancer: A Meta-Analysis of 19 Publications. Nutrients, 2015. 7(11): p. 9309-24.
Wu, S., et al., Carotenoid Intake and Circulating Carotenoids Are Inversely Associated with the Risk of Bladder Cancer: A Dose-Response Meta-analysis. Adv Nutr, 2020. 11(3): p. 630-643.
Chen, J., et al., Association between intake of antioxidants and pancreatic cancer risk: a meta-analysis. Int J Food Sci Nutr, 2016. 67(7): p. 744-53.
Leoncini, E., et al., Carotenoid Intake from Natural Sources and Head and Neck Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Epidemiological Studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2015. 24(7): p. 1003-11.
Zhao, L.G., et al., Dietary, circulating beta-carotene and risk of all-cause mortality: a meta-analysis from prospective studies. Sci Rep, 2016. 6: p. 26983.
Papadimitriou, N., et al., A Prospective Diet-Wide Association Study for Risk of Colorectal Cancer in EPIC. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022. 20(4): p. 864-873.e13.
Leelakanok, N., et al., A systematic review and meta-analysis of the association between vitamin A intake, serum vitamin A, and risk of liver cancer. Nutr Health, 2018. 24(2): p. 121-131.
Wang, Y., et al., Effect of Carotene and Lycopene on the Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One, 2015. 10(9): p. e0137427.
Zhou, Y., et al., Association of carotenoids with risk of gastric cancer: A meta-analysis. Clin Nutr, 2016. 35(1): p. 109-116.
Omenn, G.S., et al., Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996. 334(18): p. 1150-5.
The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med, 1994. 330(15): p. 1029-35.
Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. Jama, 2013. 309(19): p. 2005-15.
Chew, E.Y., et al., Long-term Outcomes of Adding Lutein/Zeaxanthin and ω-3 Fatty Acids to the AREDS Supplements on Age-Related Macular Degeneration Progression: AREDS2 Report 28. JAMA Ophthalmol, 2022. 140(7): p. 692-698.
Kordiak, J., et al., Role of Beta-Carotene in Lung Cancer Primary Chemoprevention: A Systematic Review with Meta-Analysis and Meta-Regression. Nutrients, 2022. 14(7).
Hennekens, C.H., et al., Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996. 334(18): p. 1145-9.
Lin, J., et al., Vitamins C and E and beta carotene supplementation and cancer risk: a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst, 2009. 101(1): p. 14-23.
Abar, L., et al., Blood concentrations of carotenoids and retinol and lung cancer risk: an update of the WCRF-AICR systematic review of published prospective studies. Cancer Med, 2016. 5(8): p. 2069-83.
Yang, J., et al., β-Carotene Supplementation and Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients, 2022. 14(6).
Köpcke, W. and J. Krutmann, Protection from sunburn with beta-Carotene--a meta-analysis. Photochem Photobiol, 2008. 84(2): p. 284-8.
Melia, A.T., S.G. Koss-Twardy, and J. Zhi, The effect of orlistat, an inhibitor of dietary fat absorption, on the absorption of vitamins A and E in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1996. 36(7): p. 647-53.
McDuffie, J.R., et al., Effects of orlistat on fat-soluble vitamins in obese adolescents. Pharmacotherapy, 2002. 22(7): p. 814-22.
Chen, C., et al., Pharmacokinetics of retinoids in women after meal consumption or vitamin A supplementation. J Clin Pharmacol, 1996. 36(9): p. 799-808.
Yamazaki, H. and T. Shimada, Effects of arachidonic acid, prostaglandins, retinol, retinoic acid and cholecalciferol on xenobiotic oxidations catalysed by human cytochrome P450 enzymes. Xenobiotica, 1999. 29(3): p. 231-41.
Anantha Krishna, T.H., et al., Inhibition of thrombin, an unexplored function of retinoic acid. Biochem Biophys Rep, 2019. 18: p. 100636.
Woodward, B. and B.E. March, Effects of vitamin A on blood coagulation and clot-lysis times. Can J Physiol Pharmacol, 1974. 52(5): p. 984-90.
Michelazzo, F.B., et al., The influence of vitamin A supplementation on iron status. Nutrients, 2013. 5(11): p. 4399-413.

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

Pročitaj više o autoru