Drugi nazivi: biotin, vitamin B7, vitamin H; latinski: biotinum; engleski: biotin; francuski: biotine; njemački: Biotin.
Moguće su zabune s nazivima. Vitamin B7 prevladava u zemljama engleskog i njemačkog govornog područja, a vitaminom B8 nazivaju inozitol i AMP (adenozin mono-fosfat) koji nisu vitamini. U frankofonim zemljama biotin zovu vitamin B8, a vitaminom B7 nazivaju spoj inozitol.

Podrijetlo naziva: „bios“, što znači život; esencijalan za mnoge organizme; vitamin H od njemačke riječi Haar und Haut, kosa i koža

Biotin

KRATAK SADRŽAJ:

Povijest otkrića biotina

Struktura i biološka funkcija biotina

Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje

Manjak biotina, određivanje manjka biotina i klinička primjena

Izvori iz hrane, suplementi i dnevne potrebe

Interakcije s lijekovima i laboratorijskim testovima

Reference

Biotin je vitamin koji je uključen u metabolizam masti, šećera i proteina te utječe na aktivnost gena. U tijelu je najpotrebniji jetri i mozgu. U hrani ga najviše ima u sjemenkama i orašastim plodovima poput badema, kikirikija i lana, potom u špinatu te jetricama životinja. Tijelo lako apsorbira biotin iz suplemenata, a višak izlučuje bubrezima. Odrasloj osobi potrebno je oko 30 µg biotina dnevno. U trudnoći i dojenju ponekad su potrebne i malo veće količine. Manjak biotina može biti uzrokovan rijetkim nasljednim bolestima, koje se liječe visokim dozama biotina. Manjak može nastati i zbog dugotrajne primjene lijekova za liječenje epilepsije te antibiotika, višetjednim konzumiranjem sirovog bjelanjka jaja, pretjeranom konzumacijom alkohola i lošom prehranom kojom ne unosimo namirnice bogate biotinom. Zbog manjka biotina dolazi do upale i ljuštenja kože i vlasišta, krhkih noktiju te tegoba živčanog sustava. Visoke doze biotina, koje prelaze 1 mg dnevno, mogu potencijalno smetati u laboratorijskim analizama krvi, poput određivanja hormona. Takve visoke doze rijetko se nalaze u suplementima. U tom slučaju potrebno je prekinuti korištenje biotina dva dana prije vađenja krvi i savjetovati se sa stručnom osobom u laboratoriju.

Povijest otkrića biotina

Otkriće biotina dugujemo sirovom bjelanjku. Sirovi bjelanjak sadrži protein avidin, koji snažno veže biotin i time izaziva njegov manjak. Pronađen je kao vitamin četrdesetih godina XX. stoljeća. Za to je najzaslužniji istraživač Paul György, koji mu je dao jedan od naziva – vitamin H. Biotin je našao svoje mjesto u laboratorijskim ispitivanjima. Zahvaljujući njemu određujemo u krvi neke hormone i vitamine i uvelike je pomogao razvoju znanosti i medicine.

Priča o biotinu započinje neobičnim sukobom znanstvenika. 1861. godine Louis Pasteur uspio je uzgojiti kvasac na podlozi koja sadrži amonijevu sol kao izvor dušika, fosfate, šećer i vrlo malo kvasaca iz kulture, kako je opisao, kao vršak igle, tête d’épingle. Činilo se da kvasac može rasti na tek nekoliko spojeva i elemenata [1]. Vršak igle postat će sudbonosan za početak puta otkrića biotina. Njemački znanstvenik Justus von Liebig pokušao je uzgojiti kvasce na isti način, ali nije uspio. Godine 1901. belgijski znanstvenik Eugene Wildiers objasnio je razlike u njihovim eksperimentalnim rezultatima [2]. Pasteurov vršak igle bio je daleko veći od Liebigova i Pasteur je nehotice prenio u kulturu neku drugu tvar koja omogućuje život, odnosno bios. Znatan broj sojeva kvasaca ne stvara biotin i ovisi o njemu kao i mi. Put do izolacije biotina bio je još dug.

U povijesti otkrića biotina većina autora navodi američkog znanstvenika W. G. Batemana [3, 4]. Bateman je ispitivao štetnost sirovog bjelanjka jaja za psa, štakora, zeca i čovjeka. U njegovim eksperimentima životinje su dobivale proljev i gubile na tjelesnoj težini [5]. No, Batemanovo istraživanje nije bilo usmjereno na biotin, već na hranjivost i probavljivost bjelanjka i njegovih proteina. Bateman je u svom radu iznio niz hipoteza i njegov realni doprinos otkriću biotina nije bio velik. Sâm autor citirao je druge znanstvenike koji su prije njega otkrili isti nepovoljan učinak sirovog bjelanjka na zdravlje, poput Franza Steinitza još 1898. godine [6]. Zašto je bjelanjak povezan s otkrićem biotina? Bjelanjak jaja sadrži protein avidin, koji iznimno snažno veže biotin. Dugotrajna prehrana sirovim bjelanjkom smanjuje apsorpciju biotina i izaziva njegov manjak. Kuhanje onemogućuje vezanje avidina, jer ga toplina denaturira, no sâm dizajn Batemanovih eksperimenata nije bio dovoljno dugotrajan da bi došlo do simptoma nedostatka biotina. Toliko strpljivosti pokazala je jedna znanstvenica.

Biokemičarka Margaret Averil Boas iz Listerova instituta u Londonu bavila se istraživanjem unosa i izlučivanja fosfora i kalcija u štakora. Istraživanje koje je bilo ključno za otkriće biotina nije imalo za cilj otkriti novi vitamin i cijeli eksperiment dogodio se igrom slučajnosti. Margaret je hranila štakore minimalnim nutrijentima i razmišljala koji će im izvor proteina dati. Kako je sama rekla, „zbog štednje“ dala im je suhi, nekuhani bjelanjak iz Kine, koji je bio najpovoljniji. Štednja je odigrala faktor slučajnosti. Početna ideja praćenja kalcija i fosfora pretvorila se u praćenje razvoja tipičnih znakova nedostatka biotina: gubljenje dlake (alopecija), dermatitis (upala kože) i posebno držanje tijela koje je sličilo na hod klokana i koje je nastalo zbog grča (spazma) probavnog sustava. Takve simptome mladi su štakori dobivali već s tri tjedna starosti, nisu dobivali na težini i na kraju bi ugibali [7]. Margaret je ponovila eksperiment s drugim izvorom bjelanjka, koji je bio denaturiran, i on, za razliku od kineskog, nije stvarao takav efekt. No, Margaret još nije bila svjesna razlike između denaturiranog i sirovog bjelanjka. Potom je mijenjala tip škroba u prehrani. Kada je davala krumpirov škrob, izostao je toksičan efekt. Postojala su dva moguća zaključka:

nedenaturirani (nekuhani) sušeni bjelanjak sadrži neku toksičnu tvar
nedenaturirani (nekuhani) bjelanjak sušenjem gubi neku nutritivnu tvar koja se nalazi u krumpirovom škrobu.

Drugi je zaključak vodio polako prema budućnosti otkrića biotina. Margaret je otišla korak dalje i otkrila da jetra sadrži zaštitni „faktor X“ (biotin), koji sprječava negativni učinak sirovog suhog bjelanjka u, kako ga je nazvala, „oštećenju izazvanom sirovim bjelanjkom“. Krumpirov škrob sadrži bolje bioraspoloživi biotin od pšenice.

Mađarsko-američki pedijatar i nutricionist Paul György zainteresirao se za faktor X i 1933. godine započeo istraživanje potencijalno novog vitamina. U isto vrijeme, i nesvjesni uzajamnih istraživanja, Franklin Allison, Sam Hoover i Dean Burk, zaposleni u US Department of Agriculture, izolirali su „koenzim R“ iz žumanjka jaja koji je bio esencijalan nutrijent za rast bakterije Rhizobium iz tla. Naziv sa slovom R, respiracijski, dobio je jer su istraživači smatrali da je taj nutrijent bitan za proces disanja [8]. Godine 1936. Fritz Kögl upustio se u ogroman posao izolacije nepoznatog nutritivnog faktora žumanjka i iz 250 kilograma žumanjka izolirao 1,1 miligram bijele kristalne tvari koju je nazvao biotin, a prema nazivu bios Eugenea Wildiersa.

U međuvremenu je Paul György sa svojim timom izolirao vitamin H (nazvan po Haar und Haut, kosa i koža) 1940. godine, faktor koji sprječava toksičnost sirovog bjelanjka, i u seriji eksperimenata dokazao da su koenzim R, biotin i vitamin H isti spoj [9, 10]. Godinu dana kasnije izolirao je krivca za toksičnost bjelanjka, protein avidin, koji vrlo snažno veže biotin [11]. Godine 1942. Györgyjev suradnik i prijatelj Vincent du Vigneaud otkrio je točnu kemijsku strukturu biotina [12], koja je godinu dana kasnije potvrđena totalnom sintezom [13]. Dok je svijet tonuo u duboki sukob Drugog svjetskog rata, biotin je doživljavao svoju renesansu. Virgil Preston Sydenstricker prvi je izazvao eksperimentalni manjak biotina u ljudi koristeći bjelanjak jaja u prehrani. Osim očekivanog dermatitisa, alopecije i gubitka težine, pacijenti su razvijali depresiju, pospanost, mučninu, parestezije i poremećaje srčanog ritma [14]. Svi su ti simptomi i stanja nestajali suplementacijom biotinom.

Biotin je primjer kvalitetnog i relativno brzog pronalaska esencijalnog nutrijenta i njegove kliničke primjene.

Avidin iznimno snažno veže biotin. Ta snaga vezanja iskorištena je u analitičkoj biokemiji. Godine 1976. Hoffman i Kiso opisali su primjenu avidina i biotina u odvajanju proteina, i od tada započinje interes za primjenu ovog kompleksa u biokemiji [15]. Brojne imunokemijske tehnike određivanja koriste biotin i avidin i nezaobilazne su u određivanju hormona i nekih vitamina. Nebrojeni su radovi objavljeni zahvaljujući tehnikama s biotinom.

Struktura i biološka funkcija biotina

Biotin sudjeluje u metabolizmu masti, šećera i proteina. Bez njega ne možemo stvoriti energiju i masti u tijelu. Biotin omogućuje kontrolu gena i slaganje DNK molekule u stanici. Jetra i mozak su organi koji trebaju puno biotina, pa ga najviše u tijelu ima upravo u tim organima Potreban je i koži te se prvi znakovi manjka biotina vide kao crvenilo i ljuštenje kože. Naše tijelo štedi biotin i može ga lako reciklirati, pa je to razlog zašto nam ga treba znatno manje od mnogih drugih vitamina.

Percepcija biotina kao vitamina kože, noktiju i kose kao da banalizira njegovu svestranost ne samo u biokemijskim reakcijama, već i u kontroli gena. Po jednoj od biokemijskih funkcija, pripada skupini koju ne doživljavamo kao zajedničku kategoriju, a tu skupinu čine vitamin B12, folna kiselina te vitamini K1 i K2. Svi oni služe transportu C1 jedinice, odnosno jednog ugljikovog atoma.

Strukturalno je biotin biciklički spoj, što znači da se sastoji od dva prstena. Prvi prsten čini ureido skupina s dva dušikova atoma, a drugi prsten čini tetrahidrotiofen, na kojem se nalazi vezana valerenična kiselina. U strukturi se nalaze tri asimetrična ugljikova atoma, što znači da postoji osam različitih stereoziomera, molekula s različitim rasporedom atoma u prostoru, slično vitaminu E. U biološkim sustavima nastaje samo jedan aktivan oblik.

Biotin kao koenzim karboksilaza

Biotin je koenzim pet enzima, i bez njega ti enzimi ne mogu funkcionirati [16-19]:

piruvat karboksilaze
acetil-koenzim A karboksilaze 1 i 2 (ACC-1 i ACC-2)
propionil-koenzim A karboksilaze
metil-krotonil-koenzim A karboksilaze.

Piruvat (grožđana kiselina) jedno je od raskrižja metabolizma. Nastaje razgradnjom velikog broja tvari, šećera, glicerola iz masti i ulja, mliječne kiseline te brojnih aminokiselina. Piruvat se može razgraditi i poslužiti dobivanju energije, no u slučaju nedostatka šećera glukoze piruvat može poslužiti kao sirovina za njenu proizvodnju. Taj proces naziva se glukoneogeneza. Iz gotovo svih aminokiselina, osim leucina i lizina, može nastati glukoza. Piruvat karboksilaza je ključan enzim koji omogućuje stvaranje šećera glukoze iz piruvata u slučaju njegova nedostatka u prehrani, primjerice, tijekom gladovanja. Na grožđanu kiselinu veže karboksilnu skupinu iz bikarbonata, spoja koji tijelo stvara i sadrži u velikim količinama, i tom prilikom nastaje oksaloacetat. U nekoliko dodatnih enzimskih koraka iz oksaloacetata nastat će glukoza. Oksaloacetat ima i drugu važnu funkciju. Ciklus limunske kiseline (Krebsov ciklus) je ciklus razgradnje koji će omogućiti kasnije dobivanje energije i koji započinje vezanjem octene kiseline i oksaloacetata. U tom ciklusu nastaje niz tvari poput α-ketoglutarata i sukcinata, koje tijelo koristi za stvaranje drugih, njemu potrebnih molekula. U normalnim okolnostima, iz α-ketoglutarata i sukcinata nastao bi ponovo oksaloacetat, koji započinje taj neprestani ciklus razgradnje. No, kada ih tijelo potroši za druge reakcije, ciklus limunske kiseline bi stao. Piruvat karboksilaza omogućuje neprestanu regeneraciju oksaloacetata za odvijanje ciklusa limunske kiseline. Piruvat karboksilaza je mitohondrijski enzim kojem su za punu aktivnost potrebni mangan i magnezij.

Acetil-koenzim A karboksilaza tip 1 i tip 2 (ACC-1 i ACC-2) omogućuje reakciju karboksilacije acetila-koenzima A. Acetil-koenzim A, spoj octene kiseline i koenzima A, nastaje razgradnjom šećera, dijela aminokiselina i masnih kiselina. Kada imamo viška energije i kalorija nastaje puno acetil-koenzima A. Taj višak može se pohraniti kao masna kiselina u mastima. ACC enzimi spajaju acetil-koenzim A i karboksilnu kiselinu iz bikarbonata u spoj malonil koenzim A. Taj prvi korak ključan je za nastanak masnih kiselina. ACC enzimi lako se kontroliraju. Kada postoji manjak energije u stanici, logično je da proces skladištenja mora stati i ACC enzimi staju s aktivnosti. Kada postoji višak šećera, inzulin će posredno potaknuti te enzime. Cijeli niz tvari regulira te enzime omogućujući tijelu da kontrolira pohranu viška energije u obliku masnih kiselina. Produkt ACC enzima, malonil-koenzim A, koči razgradnju masnih kiselina. To je logično; istodobna razgradnja i sinteza bile bi trošenje resursa stanice. Postoje dva tipa enzima. ACC-1 tip nalazi se u tkivima koja stvaraju više masti, poput masnog tkiva. Njegova je primarna uloga pokretanje sinteze masnih kiselina. ACC-2 enzim nalazi se u tkivima u kojima se odvija oksidativni metabolizam, poput mišića. U tim tkivima ACC-2 ima više regulatornu ulogu u kontroli, stvarajući malonil-koenzim A, koji koči razgradnju masti. U jetri postoje oba enzima, jer se u njoj odvijaju procesi i razgradnje i sinteze masnih kiselina.

Masne kiseline razgrađuju se u procesu β-oksidacije po pravilu „dva po dva“, gdje se u svakom ciklusu skraćuju za dva ugljikova atoma, odnosno acetil-koenzima A. Brojne masne kiseline imaju paran broj ugljikovih atoma. Primjerice, palmitinska kiselina ima šesnaest ugljikovih atoma, što znači da će se razgraditi na osam molekula acetil-koenzima A. No, u tijelu i prirodi postoje masne kiseline s neparnim brojem ugljikovih atoma. U zadnjem ciklusu razgradnje tako nastaje molekula s tri, a ne dva ugljikova atoma, a to je propionil-koenzim A, spoj propionske kiseline. Naš mikrobiom također stvara puno propionske kiseline. Propionil-koenzim A nastaje i razgradnjom aminokiselina valina i izoleucina, te bočnog ogranka kolesterola. Propionil koenzim A ne bismo mogli dalje koristiti u metabolizmu da nema enzima propionil-koenzim A karboksilaze. U tom procesu nastaje molekula s četiri ugljikova atoma, malonil-malonil-koenzim A, a iz njega u dva koraka nastaje sukcinil-koenzim A. Sukcinil-koenzim A naše tijelo dalje može iskoristiti u ciklusu limunske kiseline, koji će dovesti do stvaranja energije, ili će se iskoristiti za stvaranje drugih organizmu potrebnih tvari.

Aminokiselina leucin razgrađuje se u tijelu na 3-metil-krotonil-koenzim A, koji enzim metil-krotonil-koenzim A karboksilaza pretvara u 3-metil-glutakonil-koenzim A. U nekoliko daljnjih koraka razgradit će se do acetil-koenzima A. Bez tog enzima došlo bi do bloka u razgradnji ove aminokiseline.

Aktivnost svih pet enzima ovisi o biotinu. Vezanje biotina na njih nije spontan proces, već je potreban enzim koji će kovalentno povezati biotin s proteinom. Enzim nosi naziv sintetaza holokarboksilaze (HCLS). Taj enzim povezuje biotin sa svih pet opisanih enzima i vezanje je isključivo na bočni ogranak aminokiseline lizina. Niti na jednu drugi aminokiselinu ne bi bilo moguće vezanje biotina, a taj se lizin nalazi u aktivnom mjestu opisanih enzima. Zašto se naziva sintaza holokarboksilaza? Enzimi piruvat karboksilaza, acetil-koenzim A karboksilaze 1 i 2 (ACC-1 i ACC-2), propionil-koenzim A karboksilaza i metil-krotonil-koenzim A karboksilaza bez biotina su apoenzimi, odnosno apokarboksilaze koje nisu aktivne. Kada sintetaza holokarboksilaza veže biotin za te enzime, nastaju holoenzimi, odnosno holokarboksilaze koje su aktivne.

Biotin ne mogu stvoriti životinjske stanice, a u hrani se nalazi u malim količinama. U mesu poput jetrica se nalazi jer su ga životinje nagomilale jedući biljnu hranu ili ga dobivaju iz mikrobioma. Organizam je naučio štedjeti biotin tako da ga reciklira. Svaki enzim ima svoje vrijeme života. Piruvat karboksilaza bude aktivna tek nekoliko dana, a potom se razgradi. U tom procesu razgradnje biotin ostaje čvrsto vezan za lizin i kao takvog tijelo ga ne bi moglo iskoristiti. Spoj lizina i biotina naziva se biocitin. Enzim biotinidaza razgrađuje biocitin, oslobađajući time biotin koji tijelo može iskoristiti da stvori nove holokarboksilaze.

Uloga biotina u građi kromosoma i epigenetici

Ranih je šezdesetih godina Krishnamurti Dakshinamurti proučavao gdje se u stanici nakuplja radioaktivno obilježeni biotin. Našao ga je uz sâm DNK [20]. Histoni su bili poznati još od XIX. stoljeća i u drugoj polovici XX. stoljeća otkrivena je njihova uloga u građi kromosoma. Oko histona namotana je DNK molekula, gradeći malene jedinice nukleosome [21]. Histoni se enzimski biotiniliraju, odnosno spajaju s biotinom [22] i biotinilacija histona sudjeluje u regulaciji funkcije kromosoma i DNK [19, 23]. Kao i kod karboksilaza, biotin se enzimski povezuje s bočnim ogrankom aminokiseline lizina u histonima.

Biotinilacija histona kontrolira ekspresiju više od 2000 gena. Vrlo je bitna represorska uloga procesa biotinilacije, jer može „utišati“ nepoželjne gene. Proces biotinilacije intenzivira se tijekom diobe stanice, a biotinilacija sudjeluje i u popravku oštećenog DNK zajedno s drugim sustavima popravka DNK [24]. Primajući signale iz okoliša, stanica koristi biotinilaciju za adaptaciju, što pokreće enzime koji vežu ili uklanjaju biotin s histona. Enzimi koji u tome sudjeluju su isti oni enzimi koji sudjeluju u vezanju i oslobađanju biotina s karboksilaza. Prvo je otkrivena biotinidaza. Tijekom razgradnje biocitina, biotinidaza u jezgri može prenijeti slobodan biotin na histone. No, sintaza holokarboksilaza (HCLS) može obavljati istu zadaću. Za uklanjanje biotina s histona zadužen je enzim biotinidaza. Za sada nismo sigurni koji sve regulatorni mehanizmi diktiraju kada će biotinidaza ugraditi biotin u histon, a kada ga ukloniti.

Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje

Biotin se uglavnom lako apsorbira, a njegov višak uklanjamo bubrezima u mokraću. Određene količine možemo kraće skladištiti u jetri. Zbog lakog izlučivanja, čak i visoke doze biotina ne izazivaju ozbiljnije nuspojave.

Osim u suplementima, biotin u hrani rijetko nalazimo u slobodnom obliku. Kao i u ljudskom tijelu, većina se nalazi vezana s aminokiselinom lizinom u proteinima. U probavnom sustavu dolazi do razgradnje proteina na peptide, ali to ne bi bilo dovoljno da oslobodi biotin. Enzim biotinidazu stvaraju i gušterača, crijevni epitel i mikrobiom, i ona omogućuje oslobađanje biotina [16, 19, 25, 26]. Bioraspoloživost suplemenata vrlo je visoka, a bioraspoloživost iz hrane može varirati od 5 do 100 posto [27]. Čak i visoka oralna doza od 20 mg u lijekovima ili suplementima gotovo se potpuno apsorbira [28].

Apsorpcija biotina je aktivan proces koji se odvija pomoću SMVT-a, multivitaminskog transportnog sustava, koji ovisi o natriju (engleski: sodium-dependent multi-vitamin transport system). Ovaj aktivan sustav lako se zasiti koncentracijama u µmol/l, a prema studijama u štakorima, iznad 5-10 µmol/l dio prolazi i pasivnim transportom. Pomoću SMVT apsorbiramo i pantotensku kiselinu (vitamin B5) i α-lipoičnu kiselinu. Taj se proces odvija u većoj mjeri u tankom crijevu. Mikrobiom proizvodi biotin, i premda se u udžbenicima navodi kako je mikrobiom jedan od izvora biotina, nije jasno koliko on doista pridonosi opskrbi našeg tijela. Budući da su opisani brojni slučajevi nutritivnog manjka biotina, uloga mikrobioma možda nije presudna ili nije u svim ljudima. U slučaju manjka biotina rastu ekspresija i količina SMVT proteina, što omogućuje efikasniju apsorpciju. Tim procesom upravlja transkripcijski faktor KLF4 [29]. Antiepileptici mogu smanjiti apsorpciju biotina i povećati njegov metabolizam.

Nakon ulaska u krvotok, biotin se raspodjeljuje po tkivima, a u stanice ulazi istim SMVT proteinom te u manjoj mjeri monokarboksilatnim transporterom tipom 1. U životinjskim modelima većina apsorbiranog biotina akumulirala se u jetri, što gotovo sigurno vrijedi i za ljude. Jetra je organ skladištenja biotina i enzim acetil-koenzim A karboksilaza 2 mogla bi biti njegov molekularni rezervoar. Nije sigurno koliko dugo uskladišteni biotin štiti od manjka. Znatan dio biotina odlazi u mozak i u štakorima se nakuplja u motornom području malog mozga i centru za sluh, a to odgovara nekim glavnim neurološkim simptomima manjka u čovjeka [30]. Kao i u slučaju skorbuta, manjka vitamina C, mozak se ponaša kao sebičan organ koji nauštrb drugih organa sakuplja preostali biotin (pogledati vitamin C). U stanicama biotin se akumulira u mitohondriju i citoplazmi zbog karboksilaza koje se nalaze u tim dijelovima stanice. Premda je bitan u kontroli gena, manje od jedan posto nalazi se u jezgri. Njegov sadržaj u jezgri raste tijekom stanične diobe.

Biotin se metabolizira u više molekula [31, 32]:

bisnorbiotin
biotin-sulfoksid
bisnorbiotin metil-keton
biotin sulfon.

U trudnica i dojilja može se povećati metabolizam biotina, što i objašnjava veći rizik od manjka biotina u toj populaciji [33, 34].

Otprilike polovicu biotina izlučimo urinom u obliku biotina, a polovicu u obliku njegovih metabolita. Vrlo mala količina izlučuje se putem žuči.

Manjak biotina, određivanje manjka biotina i klinička primjena

Manjak biotina može biti uzrokovan rijetkim nasljednim bolestima, koje se liječe visokim dozama biotina. On može nastati zbog dugotrajne primjene lijekova za liječenje epilepsije te antibiotika, višetjednim konzumiranjem sirovog bjelanjka jaja, pretjeranom konzumacijom alkohola i lošom prehranom kojom ne unosimo namirnice bogate biotinom. Zbog manjka biotina dolazi do upale i ljuštenja kože i vlasišta, krhkih noktiju te tegoba živčanog sustava. Biotin može pomoći kod krhkih noktiju.

Metode određivanja nedostatka biotina

Koji su biokemijski markeri nedostatka biotina? Normalna razina biotina u krvi bude u rasponu 133-329 pmol/l u serumu i 18-127 nmol u 24-satnom urinu [35]. Direktno mjerenje nije idealan način dijagnostike, pa su bolji testovi praćenja onih metabolita koji rastu zbog manjka biotina (funkcijski testovi). Manjak biotina onemogućuje djelovanje enzima metil-krotonil-koenzim A karboksilaze (MCC). Razgradnjom aminokiseline leucina nastaje izovaleril-koenzim A, a iz tog spoja nastaje 3-metil-krotonil-koenzim A. Ukoliko ima dovoljno biotina, MCC će metabolizirati 3-metil-krotonil-koenzim A u 3-metil-glutakonil koenzim-A. Manjak biotina izaziva nakupljanje izovaleril-koenzima A, koji se enzimski prevodi u 3-hidroksi-izovaleril-koenzim A (3-HIA koenzima A), a 3-hidroksi-izovalerijanska (3-HIA) izlučuje se bubrezima. Zbog toga porast 3-HIA u urinu govori o manjku biotina. Pretjerani porast 3-HIA-koenzima A je toksičan za mitohondrije i on je pokušava ukloniti vežući je za karnitin. Nastaje 3-hidroksi-izovaleril-karnitin (3-HIAC). I 3-HIAC raste u serumu i urinu kod nedostatka biotina. Ukoliko je 3-HIA veći od 3.3 mmol/mol kreatinina u urinu i 3-HIAC veći od 0.06 mmol/mol kreatinina postoji manjak biotina.

Priča može biti kompleksnija, jer nisu oba markera jednako osjetljiva u dijagnostici cijele populacije. U trudnica s nedostatkom biotina dolazi do porasta 3-HIA, ali ne i 3-HIAC, vjerojatno zbog manje dostupnog karnitina u trudnica [36].

Najpouzdanije tehnike određivanja statusa biotina mjere sadržaj biotiniliranog MCC enzima i piruvat-karboksilaze, no nisu jednostavne za rutinsku primjenu [37].

Manjak biotina

Postoje dvije prave genetske bolesti nedostatka biotina i posljedica su mutacija u dva ključna gena koji kodiraju dva ključna enzima: sintetaza holokarboksilaza (HCLS) i biotinidaza [16]. Te mutacije najčešće smanjuju afinitet enzima za biotin. Budući da je razina biotina niska kao i njegov dnevni unos, enzimi više ne mogu dobro obavljati svoju zadaću.

Manjak HCLS-a je autosomno recesivna bolest i simptomi se pojavljuju vrlo rano nakon poroda, već u roku od nekoliko sati do tjedana. Rijetko se bolest pojavljuje kasnije, tek nakon nekoliko godina, što ovisi o rezidualnoj (ostatnoj) aktivnosti enzima [38]. Javljaju se višak organskih kiselina u urinu i amonijaka u krvi, metabolička acidoza uz hipotoniju, konvulzije, tegobe gutanja i disanja, alopeciju i dermatitis. Završava smrću ako se ne liječi. Oralne doze od 10 mg biotina pomažu u većini slučajeva i liječenje je doživotno [38]. Antenatalna dijagnostika (dijagnostika u nerođenog djeteta) i započinjanje suplementacije i prije rođenja poboljšavaju ishod liječenja [39].

Manjak biotinidaze je isto autosomno recesivna bolest. Njeni simptomi mogu se javiti kasnije, a simptomi su dermatitis, alopecija, hipotonija, konvulzije te tegobe gutanja i disanja. Tipično se liječi dozama od 5 do 20 mg i liječenje je djelotvorno.

Treća genetska bolest je neobična zbog mutacije u genu koji naizgled nije povezan s biotinom. To je biotin-tiamin responsivna bolest bazalnih ganglija (engleski: biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease, BTBGD)[40]. Mutacije se nalaze u SLC19A3 genu, koji je transporter za tiamin. Nije jasno zašto bolest odlično reagira na biotin, a ne samo na tiamin, ali je postala primjer bolesti koja se liječi farmakološkim dozama biotina. Simptomi su obično paraliza lica, konfuzija, konvulzije, otežano gutanje uz encefalopatiju, i javljaju se između treće i desete godine života. Liječi se vrlo visokim dozama biotina (5-10 mg/kg/dan) i tiamina, vitamina B1 (do 40 mg/kg/dan, a najviše 1500 mg dnevno), i mora započeti što prije. Prognoza je lošija kod vrlo ranih manifestacija bolesti.

Manjak biotina ne mora biti samo genetski uzrokovan, no teški izolirani nedostatak biotina je rijedak. U XX. stoljeću nedostatak biotina u parenteralnoj prehrani uzrokovao je u pacijenata manjak biotina s ispadanjem kose (alopecijom) kao prvim simptomom [41, 42]. Manjak biotina može se javiti u siromašnim zemljama zajedno s manjkom brojnih drugih nutrijenata [43]. Neobičan je slučaj Japana, u kojem je tek 2014. godine dopušteno dodavanje biotina u nadomjesnu hranu za bebe. Razlozi za tako kasno odobrenje nakon vrlo jasnog istraživanja biotina još sredinom XX. stoljeća su nejasni i upozoravaju na problematičnost birokratskih odluka u zdravstvu. No čak i nakon tog datuma, od 54 proizvoda samo njih pet sadržavalo je preporučenu dnevnu dozu biotina za dojenčad [44]. Poneka djeca hranjena takvim formulama razvijala su dermatološke i neurološke simptome manjka biotina.

Višetjedno konzumiranje sirovih bjelanjaka može izazvati teški manjak biotina (pogledati Povijest otkrića biotina). Kuhani bjelanjak ne uzrokuje manjak.

Ljudi koji redovno konzumiraju veće količine alkohola imaju povećan rizik od manjka biotina, ali i drugih nutrijenata, poput folne kiseline. Trudnice i dojilje često imaju manju razinu biotina mjerenu 3HIA markerom, usprkos kvalitetnoj prehrani [33, 34]. Žene pušači također su u skupini osoba s povećanim rizikom [45]. Upalne bolesti crijeva mogu povećati rizik od manjka niza nutrijenata, pa tako i biotina.

Liječenje antiepilepticima karbamezapinom, fenitoinom, fenobarbitalom i primidonom duže od godinu dana može izazvati manjak biotina zbog smanjenja apsorpcije, povećanja metabolizma i izlučivanja [43, 46-48], baš kao i oralni lijek izotretinoin [49]. Duga terapija antibioticima može izazvati manjak biotina [43]. Nije poznat mehanizam kojim antibiotici to uzrokuju. Jedno objašnjenje je smanjenje flore koja stvara biotin, a drugo je objašnjenje porast broja bakterija koje koriste biotin iz hrane.

Kliničke studije

Za razliku od vitamina E i C, očekivanja od biotina nisu bila velika i broj kliničkih studija je daleko manji. Čini se da je istraživanje biotina bilo od samog početka vrlo fokusirano i bez velikih stranputica koje su prošli vitamini antioksidansi. Budući da su simptomi manjka biotina gubitak kose (alopecija), dermatitis (upala kože) s ljuštenjem kože te krhki, stanjeni nokti, nastala je ideja da se biotin stavlja u razne oralne preparate za ljepši ten, kosu i čvršće nokte.

Tri malene pilot studije koje nisu bile placebo kontrolirane potvrdile su da bi biotin mogao povećati debljinu i čvrstoću noktiju i smanjiti njihovu krhkost [50-53]. U svim studijama korištena je relativno velika doza od čak 2,5 mg. U recentnijoj studiji iz 2019. godine oralni biotin u dozi od 10 mg, kombiniran s lokalnom primjenom laka koji sadrži hidroksipropil-kitozan, bio je djelotvorniji od samog laka u poboljšanju kvalitete nokta [54]. Biotin možda može pomoći kod sindroma nečešljive kose u dozi od 3 do 5 mg dnevno, no studije su opservacijske i limitirane na nekoliko slučajeva te ne govore o realnom utjecaju na kosu ljudi koji nisu pogođeni tim sindromom [55, 56]. Postoji nekoliko manjih studija suplemenata koji sadrže kolagen i druge mikronutrijente s biotinom namijenjenih poboljšanju izgleda kože i kose, ali je nemoguće iz njih zaključiti kakav je utjecaj samog biotina.

U randomiziranoj placebo kontroliranoj skupini na 70 pacijenata na inzulinskoj terapiji sa slabo kontroliranom glikemijom doza od 40 µg/kg poboljšava glikemijsku kontrolu. Slabost je studije što nije jasno je li postojao manjak biotina u ispitivanim skupinama. Studija je provedena u Iranu i potrebne su veće studije na drugim populacijama da se doista utvrdi potencijalna korist biotina.

Doza od 15 mg biotina u maloj, placebo kontroliranoj skupini, smanjivala je razinu triglicerida i u pacijenata s dijabetesom tip II (-0.55+/-0.2 mmol/l) i pacijenata koji nisu dijabetičari (0.92+/-0.36 mmol/l). U placebo skupinama nije došlo do smanjivanja razine triglicerida, a biotin nije imao učinak na razinu kolesterola, glukoze i inzulina. Potrebne su veće studije.

Najzanimljivija recentna klinička ispitivanja biotina provedena su u pacijenata oboljelih od progresivne multiple skleroze. Francuska biotehnološka tvrtka proizvela je MD1003, oralni oblik biotina iznimno visoke doze od 100 miligrama, koji se koristi tri puta dnevno. To su do sada vjerojatno najviše korištene doze biotina u liječenju. Prve pilot studije na manjem broju pacijenata bile su ohrabrujuće, jer je visoka doza biotina usporila progresiju i poboljšala simptome [57, 58]. No, biotin nije poboljšao oštrinu vida u pacijenata s optičkim neuritisom u multiploj sklerozi [59]. Nažalost, u velikoj multicentričnoj, placebo kontroliranoj studiji provedenoj u više zemalja na 642 pacijenta, biotin nije bio bolji od placeba u progresivnoj multiploj sklerozi [60].

Izvori iz hrane, suplementi i dnevne potrebe

U hrani, biotina najviše ima u sjemenkama i orašastim plodovima poput badema, kikirikija i lana, potom u špinatu te jetricama životinja. Neke gljive također su dobar izvor biotina. Odrasloj osobi potrebno je oko 30 µg biotina dnevno. U trudnoći i dojenju ponekad su potrebne i malo veće količine.

Prema američkom Food and nutrition board nije bilo moguće sa sigurnošću izračunati preporučeni dnevni unos. Odgovarajući dnevni unos prikazan je u tablici [61].

Starost	Muškarci	Žene	Trudnoća	Dojenje
0-6 mjeseci	5 µg	5 µg
7-12 mjeseci	6 µg	6 µg
1-3 godina	8 µg	8 µg
4-8 godina	12 µg	12 µg
9-13 godina	20 µg	20 µg
14-18 godina	25 µg	25 µg	30 µg	35 µg
19+ godina	30 µg	30 µg	30 µg	35 µg

Ne postoji gornji limit unosa biotina. Vrlo velike doze koje se koriste u liječenju genetskih bolesti manjka biotina nisu pokazale značajnije nuspojave ili dugoročne posljedice korištenja. Najveći rizik korištenja doza većih od nekoliko miligrama dnevno predstavlja interferencija s biokemijskim pretragama (pogledati interakcije s lijekovima i laboratorijskim testovima).

Biotin nalazimo u brojnim namirnicama. Najviše ga ima u jetricama, pogotovo goveđim, ali i u sjemenkama i orašastim plodovima te slatkom krumpiru. Namirnice najbogatije biotinom prikazane su u tablici (FoodData Central) i reference [62].

Namirnica	Sadržaj µg/100 g	Namirnica	Sadržaj µg/100 g
Kikiriki maslac	87,8	Sezamov maslac	13,3
Bademovo brašno	69,1	Shi take gljiva	6,05
Žumanjak kokošjeg jaja	45,9	Losos	5,85
Goveđa jetrica	41,6	Svinjski kotlet	4,46
Mljeveni lan	33,8	Špinat	4,25
Maitake gljiva	32,6	Sojino mlijeko	3,34
Zobeno integralno brašno	20,2	Mrkva	2,22

Biotin u suplementima može biti iz dva izvora. Sintetskim putem u čak 14 koraka dobiva se prirodno identični biotin, no biotin se dobiva i biotehnološki, u mikroorganizmima [63-65]. Vrlo mali broj mikroorganizama proizvodi biotin u velikim količinama dostatnim za industrijsku proizvodnju, a među njima je Bacillus sphaericus IFO 3525. Mikroorganizmima se daje ishodna tvar iz koje stvaraju biotin, pimeličnu kiselinu.

Interakcije s lijekovima i laboratorijskim testovima

Više doze biotina koje prelaze 1 mg dnevno mogu potencijalno smetati u laboratorijskim analizama krvi, poput određivanja hormona. Takve visoke doze rijetko se nalaze u suplementima. U tom slučaju potrebno je prekinuti korištenje biotina dva dana prije vađenja krvi i konzultirati se sa stručnom osobom u laboratoriju.

Biotin ne izaziva ozbiljne interakcije s lijekovima. Budući da SMVT transporter služi apsorpciji pantotenske kiseline, biotina i α-lipoične kiseline, postojala je bojazan utječu li među sobom na uzajamnu bioraspoloživost, no za sada to nije potvrđeno u ljudima.

Najveći problem primjene visokih doza biotina koja prelazi nekoliko miligrama dnevno je interferencija u laboratorijskim testovima koji koriste tehnologiju biotina i avidina (pogledati Povijest otkrića biotina). Visoke razine biotina u serumu vežu se za avidin u reagensima za imunokemijske analize i time mogu izazvati lažno povišene ili lažno snižene vrijednosti u krvi. Zbog takvih vrijednosti kliničar može donijeti pogrešan zaključak i ugroziti život pacijenta, kao u slučaju troponinskog testa kod infarkta miokarda, na što je upozorio američki FDA još 2017. godine [66]. Proizvođačima reagenasa sugerirano je da validiraju svoje testove na interferenciju biotinom. Tehnologija biotin-avidin često se koristi u određivanju hormona, vitamina i tumorskih markera. Fiziološke, niže doze u suplementima te u hrani neće izazvati interferencije. U zdravih ljudi biotina bude 133–329 pmol/l, a kao primjer možemo navesti Elecsys® Troponin T Gen 5 test, koji pokazuje interferencije iznad 20 nmol/l, što je i najniža opisana koncentracija koja je izazivala interferenciju. Ispitivanje na 1944 pacijenta zaprimljena u hitnu službu Mayo klinike poziva na oprez; 7,7 posto pacijenata u krvi je imalo veće razine od navedene [67]. Nisu svi reagensi jednako osjetljivi na interferenciju; primjerice, na test za određivanje 25-OH vitamina D utječe razina od 421 nmol/l [68]. Ovako visoke razine javljaju se tek kod velikih doza koje se koriste u liječenju genetski uzrokovanog nedostatka biotina, od 5 miligrama na više [69]. Koja je doza sigurna? Prema nekim mišljenjima, doze do 1 mg dnevno su sigurne [70]. Postoji problem što na tržištu u EU i SAD-u postoje preparati vrlo visokih doza. Koristi li se više od 1 mg dnevno, trebalo bi prekinuti suplementaciju dva dana prije vađenja krvi, te popričati sa stručnom osobom u laboratoriju. Biotin nema interferencija s reagensima koji ne sadrže avidin.

Reference

Charpentier, G., Revue nationale et étrangère, politique, scientifique et littéraire. 1861. 06.
Mitchell, H. K., Vitamins Are Here to Stay. Engineering and Science, 1957(20): p. 26-30.
Lanska, D. J., The discovery of niacin, biotin, and pantothenic acid. Ann Nutr Metab, 2012. 61(3): p. 246-53.
Ball, G. F. M., Biotin, in Bioavailability and Analysis of Vitamins in Foods. 1998, Springer US: Boston, MA. p. 423-437.
Bateman, W. G., The digestibility and utilization of egg proteins. Journal of Biological Chemistry, 1916. 26(1): p. 263-291.
Steinitz, F., Ueber das Verhalten phosphorhaltiger Eiweisskörper im Stoffwechsel. Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere, 1898. 72: p. 75-104.
Boas, M.A., The Effect of Desiccation upon the Nutritive Properties of Egg-white. Biochem J, 1927. 21(3): p. 712-724.1.
Allison, F. E., S. R. Hoover, and D. Burk, A Respiration Coenzyme. Science, 1933. 78(2019): p. 217-218.
György, P., et al., The Possible Identity of Vitamin H with Biotin and Coenzyme R. Science, 1940. 91(2358): p. 243-245.
György, P., et al., A Further Note on the Identity of Vitamin H with Biotin. Science, 1940. 92(2400): p. 609-609.
György, P. and C. S. Rose, Cure of Egg-White Injury in Rats by the "Toxic" Fraction (Avidin) of Egg White Given Parenterally. Science, 1941. 94(2437): p. 261-262.
Vigneaud, V.d., The Structure of Biotin. Science, 1942. 96(2499): p. 455-461.
Harris, S. A., et al., Synthetic biotin. Science, 1943. 97(2524): p. 447-8.
Sydenstricker, V. P., et al., Observation on the "egg white injury" in man: and its cure with a biotin concentrate. Journal of the American Medical Association, 1942. 118(14): p. 1199-1200.
Hofmann, K. and Y. Kiso, An approach to the targeted attachment of peptides and proteins to solid supports. Proc Natl Acad Sci U S A, 1976. 73(10): p. 3516-8.
Said, H. M., Biotin: biochemical, physiological and clinical aspects. Subcell Biochem, 2012. 56: p. 1-19.
Handbook of vitamins. 2007, Boca Raton: CRC Press : Taylor & Francis.
Waldrop, G. L., H. M. Holden, and M. St Maurice, The enzymes of biotin dependent CO₂ metabolism: what structures reveal about their reaction mechanisms. Protein Sci, 2012. 21(11): p. 1597-619.
Zempleni, J., S. S. Wijeratne, and Y.I. Hassan, Biotin. Biofactors, 2009. 35(1): p. 36-46.
Dakshinamurti, K. and S. P. Mistry, Tissue and intracellular distribution of biotin-C-1400H in rats and chicks. J Biol Chem, 1963. 238: p. 294-6.
Boyle, J., Lehninger Principles of Biochemistry (4th Ed.), D. Nelson, and M. Cox. 2005. 33(1): p. 74.
Hymes, J., K. Fleischhauer, and B. Wolf, Biotinylation of histones by human serum biotinidase: assessment of biotinyl-transferase activity in sera from normal individuals and children with biotinidase deficiency. Biochem Mol Med, 1995. 56(1): p. 76-83.
Hassan, Y. I. and J. Zempleni, Epigenetic regulation of chromatin structure and gene function by biotin. J Nutr, 2006. 136(7): p. 1763-5.
Kothapalli, N., et al., Biological functions of biotinylated histones. J Nutr Biochem, 2005. 16(7): p. 446-8.
Said, H. M., Cell and molecular aspects of human intestinal biotin absorption. J Nutr, 2009. 139(1): p. 158-62.
Said, H. M. and Z. M. Mohammed, Intestinal absorption of water-soluble vitamins: an update. Curr Opin Gastroenterol, 2006. 22(2): p. 140-6.
van den Berg, H., Bioavailability of biotin. Eur J Clin Nutr, 1997. 51 Suppl 1: p. S60-1.
Zempleni, J. and D. M. Mock, Bioavailability of biotin given orally to humans in pharmacologic doses. Am J Clin Nutr, 1999. 69(3): p. 504-8.
Ghaleb, A. M. and V. W. Yang, Krüppel-like factor 4 (KLF4): What we currently know. Gene, 2017. 611: p. 27-37.
McKay, B. E., M. L. Molineux, and R. W. Turner, Biotin is endogenously expressed in select regions of the rat central nervous system. J Comp Neurol, 2004. 473(1): p. 86-96.
Zempleni, J., D. B. McCormick, and D. M. Mock, Identification of biotin sulfone, bisnorbiotin methyl ketone, and tetranorbiotin-l-sulfoxide in human urine. Am J Clin Nutr, 1997. 65(2): p. 508-11.
Mock, D. M., G. L. Lankford, and N. I. Mock, Biotin accounts for only half of the total avidin-binding substances in human serum. J Nutr, 1995. 125(4): p. 941-6.
Perry, C. A., et al., Pregnancy and lactation alter biomarkers of biotin metabolism in women consuming a controlled diet. J Nutr, 2014. 144(12): p. 1977-84.
Mock, D. M., et al., Biotin status assessed longitudinally in pregnant women. J Nutr, 1997. 127(5): p. 710-6.
Shils, M. E. S. M., Modern nutrition in health and disease. 2006, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Mock, D. M., Biotin: From Nutrition to Therapeutics. J Nutr, 2017. 147(8): p. 1487-1492.
Eng, W. K., et al., Identification and assessment of markers of biotin status in healthy adults. Br J Nutr, 2013. 110(2): p. 321-9.
Donti, T. R., P. R. Blackburn, and P.S. Atwal, Holocarboxylase synthetase deficiency pre and post newborn screening. Molecular Genetics and Metabolism Reports, 2016. 7: p. 40-44.
Bandaralage, S. P., et al., Antenatal and postnatal radiologic diagnosis of holocarboxylase synthetase deficiency: a systematic review. Pediatr Radiol, 2016. 46(3): p. 357-64.
Tabarki, B., A. Al-Hashem, and M. Alfadhel, Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease, in GeneReviews(®), M.P. Adam, et al., Editors. 1993, University of Washington, Seattle: Seattle (WA).
Innis, S. M. and D. B. Allardyce, Possible biotin deficiency in adults receiving long-term total parenteral nutrition. Am J Clin Nutr, 1983. 37(2): p. 185-7.
Mock, D. M., et al., Biotin deficiency complicating parenteral alimentation: diagnosis, metabolic repercussions, and treatment. J Pediatr, 1985. 106(5): p. 762-9.
Zempleni, J., Y. I. Hassan, and S. S. Wijeratne, Biotin and biotinidase deficiency. Expert Rev Endocrinol Metab, 2008. 3(6): p. 715-724.
Sato, Y., et al., Low serum biotin in Japanese children fed with hydrolysate formula. Pediatr Int, 2016. 58(9): p. 867-71.
Sealey, W. M., et al., Smoking accelerates biotin catabolism in women. Am J Clin Nutr, 2004. 80(4): p. 932-5.
Krause, K. H., P. Berlit, and J. P. Bonjour, Impaired biotin status in anticonvulsant therapy. Ann Neurol, 1982. 12(5): p. 485-6.
Mock, D. M. and M. E. Dyken, Biotin catabolism is accelerated in adults receiving long-term therapy with anticonvulsants. Neurology, 1997. 49(5): p. 1444-7.
Mock, D. M., et al., Disturbances in biotin metabolism in children undergoing long-term anticonvulsant therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1998. 26(3): p. 245-50.
Schulpis, K. H., et al., The effect of isotretinoin on biotinidase activity. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol, 1999. 12(1-2): p. 28-33.
Colombo, V. E., et al., Treatment of brittle fingernails and onychoschizia with biotin: scanning electron microscopy. J Am Acad Dermatol, 1990. 23(6 Pt 1): p. 1127-32.
Floersheim, G. L., [Treatment of brittle fingernails with biotin]. Z Hautkr, 1989. 64(1): p. 41-8.
Hochman, L. G., R. K. Scher, and M. S. Meyerson, Brittle nails: response to daily biotin supplementation. Cutis, 1993. 51(4): p. 303-5.
Lipner, S. R. and R. K. Scher, Biotin for the treatment of nail disease: what is the evidence? J Dermatolog Treat, 2018. 29(4): p. 411-414.
Chiavetta, A., et al., Treatment of brittle nail with a hydroxypropyl chitosan-based lacquer, alone or in combination with oral biotin: A randomized, assessor-blinded trial. Dermatol Ther, 2019. 32(5): p. e13028.
Boccaletti, V., et al., Familial Uncombable Hair Syndrome: Ultrastructural Hair Study and Response to Biotin. Pediatr Dermatol, 2007. 24(3): p. E14-6.
Shelley, W. B. and E. D. Shelley, Uncombable hair syndrome: observations on response to biotin and occurrence in siblings with ectodermal dysplasia. J Am Acad Dermatol, 1985. 13(1): p. 97-102.
Sedel, F., et al., High doses of biotin in chronic progressive multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler Relat Disord, 2015. 4(2): p. 159-69.
Tourbah, A., et al., MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Mult Scler, 2016. 22(13): p. 1719-1731.
Tourbah, A., et al., MD1003 (High-Dose Pharmaceutical-Grade Biotin) for the Treatment of Chronic Visual Loss Related to Optic Neuritis in Multiple Sclerosis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. CNS Drugs, 2018. 32(7): p. 661-672.
Cree, B. A. C., et al., Safety and efficacy of MD1003 (high-dose biotin) in patients with progressive multiple sclerosis (SPI2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol, 2020. 19(12): p. 988-997.
Institute of Medicine Staff, F. and S. Nutrition Board, Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin and Choline. 2000.
Staggs, C. G., et al., Determination of the biotin content of select foods using accurate and sensitive HPLC/avidin binding. J Food Compost Anal, 2004. 17(6): p. 767-776.
Brown, S. W. and K. Kamogawa, The production of biotin by genetically modified micro-organisms. Biotechnol Genet Eng Rev, 1991. 9: p. 295-326.
Izumi, Y. and H. Yamada, Microbial Production of Biotin, in Biotechnology of Vitamins, Pigments and Growth Factors, E.J. Vandamme, Editor. 1989, Springer Netherlands: Dordrecht. p. 231-256.
Sirithanakorn, C. and J. E. Cronan, Biotin, a universal and essential cofactor: synthesis, ligation and regulation. FEMS Microbiol Rev, 2021. 45(4).
Sancar, F., Update on Biotin Interference With Troponin Tests. JAMA, 2019. 322(23): p. 2277-2277.
Katzman, B. M., et al., Prevalence of biotin supplement usage in outpatients and plasma biotin concentrations in patients presenting to the emergency department. Clin Biochem, 2018. 60: p. 11-16.
Piketty, M. L., et al., High-dose biotin therapy leading to false biochemical endocrine profiles: validation of a simple method to overcome biotin interference. Clin Chem Lab Med, 2017. 55(6): p. 817-825.
Clerico, A. and M. Plebani, Biotin interference on immunoassay methods: sporadic cases or hidden epidemic? Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 2017. 55(6): p. 777-779.
Gifford, J. L., S. M. H. Sadrzadeh, and C. Naugler, Biotin interference: Underrecognized patient safety risk in laboratory testing. Can Fam Physician, 2018. 64(5): p. 370.

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

Pročitaj više o autoru